Niedrig dosiertes Ipilimumab mit Pembrolizumab bei der Behandlung von Patienten mit Melanomen, die sich auf das Gehirn ausgebreitet haben

Einschlusskriterien:

• Lebenserwartung > 12 Wochen.
• Die Probanden müssen eine vom IRB/IEC (Institutional Review Board/Independent Ethics Committee) genehmigte schriftliche Einverständniserklärung gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien unterschrieben und datiert haben. Dies muss vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren eingeholt werden, die nicht Teil der normalen Probandenversorgung sind.
• Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Anforderungen der Studie einzuhalten.
• Histologisch bestätigtes malignes Melanom mit messbaren Metastasen im Gehirn (>= 0,5 cm).
• Mindestens eine messbare intrakranielle Zielläsion, die zuvor nicht mit einer lokalen Therapie behandelt wurde (keine vorherige stereotaktische Radiochirurgie [SRS] an dieser Läsion). Größter Durchmesser von >= 0,5 cm, aber =< 3 cm, bestimmt durch kontrastverstärktes MRT.

• Repräsentative formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorproben in Paraffinblöcken (Blöcke werden bevorzugt) ODER mindestens 4 ungefärbte Objektträger mit einem zugehörigen Pathologiebericht zum Testen der Tumor-PD-L1-Expression:

  • Tumorgewebe sollte basierend auf dem gesamten und lebensfähigen Tumorgehalt von guter Qualität sein.
  • Patienten, die keine Gewebeproben haben, können sich während des Untersuchungszeitraums einer Biopsie unterziehen. Akzeptable Proben umfassen Kernnadelbiopsien für tiefes Tumorgewebe oder Exzisions-, Inzisions-, Stanz- oder Zangenbiopsien für Haut-, Subkutan- oder Schleimhautläsionen.
  • Tumorgewebe aus Knochenmetastasen ist für die PD-L1-Expression nicht auswertbar und daher nicht akzeptabel.
  • Wenn jedoch eine wiederholte Biopsie nicht durchführbar ist und kein archiviertes Gewebe verfügbar ist, kann der Patient dennoch aufgenommen werden
• Eine vorherige stereotaktische Strahlentherapie (SRT) und eine vorherige Exzision von bis zu 5 MBM ist zulässig, wenn eine vollständige Genesung ohne neurologische Folgen erfolgt ist und messbare Läsionen verbleiben. Wachstum oder Veränderung einer zuvor bestrahlten Läsion gelten nicht als messbar. Das Nachwachsen in der Kavität einer zuvor entfernten Läsion wird nicht als messbar angesehen. Hinweis: Jede vorherige SRT zu Hirnläsionen oder vorherige Exzision muss >= 2 Wochen vor Beginn der Dosierung für diese Studie stattgefunden haben.
• Eine vorherige Bestrahlung des nicht-zentralen Nervensystems (nicht-ZNS) ist zulässig und erfordert keine Auswaschphase für den Behandlungsbeginn.
• Die Probanden müssen frei von neurologischen Anzeichen und Symptomen im Zusammenhang mit metastasierenden Hirnläsionen sein und dürfen in den 10 Tagen vor Beginn der Protokolltherapie keine systemische Kortikosteroidtherapie benötigt oder erhalten haben.
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Leistungsstatus =< 1.
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1500/uL.
• Blutplättchen >= 100.000/µl.
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl oder >= 5,6 mmol/l.
• Kreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance >= 30 l/min mit Kreatininwerten > 1,5 x institutionelle ULN. GFR (glomeruläre Filtrationsrate) kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl (Kreatinin-Clearance) verwendet werden.
• Gesamtbilirubin =< 1,5 ULN ODER direktes Bilirubin =< ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN.
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) / Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen).
• International normalisiertes Verhältnis (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) dürfen nicht stillen und müssen innerhalb von 3 Tagen vor Behandlungsbeginn einen negativen Schwangerschaftstest haben. Sie muss zustimmen, ab dem Zeitpunkt des negativen Schwangerschaftstests bis zu 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden. WOCBP muss zustimmen, sich an die Verhütungsrichtlinien im Protokoll zu halten. Hinweis: Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie keine Frau im gebärfähigen Alter ist, wie im Protokoll definiert.
• Fruchtbare Männer müssen zustimmen, während der Einnahme des Studienmedikaments und bis zu 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung wie im Protokoll beschrieben anzuwenden und während dieses Zeitraums auch keine Spermien zu spenden.
• Alle damit verbundenen Toxizitäten aus früheren oder gleichzeitigen Krebstherapien müssen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeklungen sein (bis < Grad 1 oder Ausgangswert).
• Steroide für den physiologischen Ersatz sind erlaubt.

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte mit bekannter leptomeningealer Beteiligung (Lumbalpunktion nicht erforderlich).
• Vorherige stereotaktische oder hochgradig konformale Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Dosierung für diese Studie. Beachten Sie, dass das Feld der stereotaktischen Strahlentherapie die Hirnindexläsion(en) nicht enthalten darf.
• Patienten, die zuvor mit SRT > 5 Läsionen im Gehirn behandelt wurden
• Größe der Hirnläsion > 3 cm.

• Vorherige Checkpoint-Inhibitor-Therapie. Zulässige vorherige Therapie: Zugelassene adjuvante Therapien, die molekular zielgerichtete Wirkstoffe, IFN-· und Ipilimumab umfassen können.

  • Patienten, die Ipilimumab als adjuvante oder neoadjuvante Therapie erhalten haben, müssen sich einer 6-monatigen Auswaschung unterziehen, bevor sie in dieser Studie eine Dosis erhalten.
  • Kohorte A: Vorherige Anti-PD im adjuvanten Setting ist erlaubt, aber Auswaschzeit beträgt 6 Monate.
  • Für Kohorte B: Patienten mit inoperablem metastasiertem Melanom, die in der Vergangenheit entweder Anti-PD-1 oder PDL-1 erhalten haben, sind geeignet. Auswaschzeit mindestens 3 Wochen.
• Patienten mit einer aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung. Probanden mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordern, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, von denen nicht erwartet wird, dass sie ohne einen externen Auslöser wieder auftreten, dürfen teilnehmen.
• Patienten mit schwerwiegenden medizinischen, neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen, die als nicht in der Lage beurteilt werden, die Studientherapie oder die Beurteilungen vollständig einzuhalten, sollten nicht aufgenommen werden.

• Das Subjekt hat eine Vorgeschichte einer zweiten Malignität, es sei denn, eine potenziell heilende Behandlung wurde ohne Anzeichen einer Malignität für 2 Jahre abgeschlossen. Hinweis: Die Zeitanforderung gilt nicht für Teilnehmer, die sich einer erfolgreichen Behandlung von oberflächlichem Blasenkrebs, In-situ-Zervixkrebs oder anderen In-situ-Krebsarten unterzogen haben. Probanden mit einer vollständig behandelten früheren Malignität und ohne Anzeichen einer Krankheit für >= 2 Jahre sind teilnahmeberechtigt.

  • Ausschluss von Hautkrebs: Bitte beachten Sie, dass Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom von der Resektion vor der Behandlung ausgenommen sind. (Die Resektion kann nach Beginn der Behandlung abgeschlossen werden).
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von oder ist positiv für Hepatitis B (Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] reaktiv) oder Hepatitis C (Hepatitis-C-Virus [HCV] Ribonukleinsäure (RNA) [qualitativ] wird nachgewiesen). Hinweis: Ohne bekannte Vorgeschichte müssen Tests durchgeführt werden, um die Eignung zu bestimmen. Hepatitis-C-Antikörper (Ak)-Tests sind für Screening-Zwecke in Ländern erlaubt, in denen HCV-RNA nicht Teil der Standardbehandlung ist.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Es sind keine HIV-Tests erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
• Die Anwendung von Kortikosteroiden ist 10 Tage vor Beginn der Therapie nicht erlaubt (basierend auf der 5-fachen erwarteten Halbwertszeit von Dexamethason), außer bei Patienten, die Steroide als physiologischen Ersatz einnehmen. Wenn eine alternative Kortikosteroidtherapie angewendet wurde, ist eine Rücksprache mit dem medizinischen Monitor des Sponsors erforderlich, um die Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung zu bestimmen.
• Probanden mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Studienbeginn eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Patienten mit lebensbedrohlicher Toxizität in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit einer vorherigen adjuvanten Therapie mit Ipilimumab, mit Ausnahme derjenigen, bei denen es unwahrscheinlich ist, dass sie mit Standard-Gegenmaßnahmen erneut auftreten (z. Hormonersatz nach Nebennierenkrise).
• Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie (ausgenommen Hautkrebsresektion) oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienmedikation (sofern die Wunde nicht verheilt ist) oder Erwartung der Notwendigkeit einer größeren Operation während der Studie.
• Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
• Frauen, die stillen oder schwanger sind.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung (d. h. aktive Infektion >= Grad 2) oder gleichzeitiger Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Studienendpunkte oder die Teilnahmefähigkeit des Probanden beeinträchtigen würde.
• Anamnese einer klinisch signifikanten Herzerkrankung oder kongestiven Herzinsuffizienz > New York Heart Association (NYHA) Klasse 2. Die Probanden dürfen keine instabile Angina pectoris (anginöse Symptome im Ruhezustand) oder neu aufgetretene Angina pectoris innerhalb der letzten 3 Monate oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 haben Monate.
• Verwendung von Prüfpräparaten innerhalb von 14 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nach der ersten Dosis von Ipilimumab und Pembrolizumab.
• Hat eine Vorgeschichte von nicht infektiöser Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis.