Ipilimumab à faible dose avec pembrolizumab dans le traitement des patients atteints de mélanome qui s'est propagé au cerveau

Critère d'intégration:

• Espérance de vie > 12 semaines.
• Les sujets doivent avoir signé et daté un formulaire de consentement éclairé approuvé par l'IRB/IEC (Comité d'examen institutionnel/Comité d'éthique indépendant) conformément aux directives réglementaires et institutionnelles. Ceci doit être obtenu avant l'exécution de toute procédure liée au protocole qui ne fait pas partie des soins normaux du sujet.
• Les sujets doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres exigences de l'étude.
• Mélanome malin histologiquement confirmé avec métastases mesurables dans le cerveau (>= 0,5 cm).
• Au moins une lésion cible intracrânienne mesurable, qui n'a pas été traitée auparavant par un traitement local (pas de radiochirurgie stéréotaxique [SRS] antérieure pour cette lésion). Diamètre le plus grand >= 0,5 cm, mais =< 3 cm tel que déterminé par IRM à contraste amélioré.

• Spécimens représentatifs de tumeurs fixées au formol et incluses en paraffine (FFPE) dans des blocs de paraffine (les blocs sont préférés) OU au moins 4 lames non colorées avec un rapport de pathologie associé pour tester l'expression tumorale de PD-L1 :

  • Le tissu tumoral doit être de bonne qualité en fonction du contenu tumoral total et viable.
  • Les patients qui n'ont pas d'échantillons de tissus peuvent subir une biopsie pendant la période de dépistage. Les échantillons acceptables comprennent les biopsies au trocart pour les tissus tumoraux profonds ou les biopsies par excision, incision, au poinçon ou au forceps pour les lésions cutanées, sous-cutanées ou muqueuses.
  • Le tissu tumoral des métastases osseuses n'est pas évaluable pour l'expression de PD-L1 et n'est donc pas acceptable.
  • Cependant, s'il n'est pas possible de répéter la biopsie et qu'aucun tissu d'archives n'est disponible, le patient peut encore être inscrit
• Une radiothérapie stéréotaxique (SRT) antérieure et une excision antérieure jusqu'à 5 MBM sont autorisées s'il y a eu récupération complète, sans séquelles neurologiques, et s'il reste des lésions mesurables. La croissance ou la modification d'une lésion précédemment irradiée ne sera pas considérée comme mesurable. La repousse dans la cavité d'une lésion précédemment excisée ne sera pas considérée comme mesurable. Remarque : Toute SRT antérieure à des lésions cérébrales ou à une excision antérieure doit avoir eu lieu >= 2 semaines avant le début du dosage pour cette étude.
• Une radiothérapie préalable au système nerveux non central (non-SNC) est autorisée et ne nécessite pas de période de sevrage pour l'initiation du traitement.
• Les sujets doivent être exempts de signes et de symptômes neurologiques liés à des lésions cérébrales métastatiques et ne doivent pas avoir requis ou reçu de corticothérapie systémique dans les 10 jours précédant le début de la thérapie du protocole.
• Statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) =< 1.
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1500/uL.
• Plaquettes >= 100 000/uL.
• Hémoglobine >= 9,0 g/dL ou >= 5,6 mmol/L.
• Créatinine =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée >= 30 L/min avec taux de créatinine > 1,5 x LSN institutionnelle. GFR (taux de filtration glomérulaire) peut également être utilisé à la place de la créatinine ou CrCl (clairance de la créatinine).
• Bilirubine totale =< 1,5 LSN OU bilirubine directe =< LSN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN.
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) / alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN (= < 5 x LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques).
• Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x LSN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 3 jours précédant le début du traitement. Elle doit accepter d'utiliser une méthode de contraception acceptable à partir du moment où le test de grossesse est négatif jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. WOCBP doit accepter de se conformer aux directives contraceptives du protocole. Remarque : Une participante est éligible pour participer si elle n'est pas une femme en âge de procréer telle que définie par le protocole.
• Les hommes fertiles doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception acceptable telle que décrite dans le protocole pendant qu'ils prennent le médicament à l'étude et jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude et s'abstenir également de donner du sperme pendant cette période.
• Toute toxicité associée à un traitement anticancéreux antérieur ou concomitant doit être résolue (jusqu'à =< grade 1 ou valeur de référence) avant l'administration du traitement de l'étude.
• Les stéroïdes pour le remplacement physiologique sont autorisés.

Critère d'exclusion:

• Antécédents d'atteinte leptoméningée connue (ponction lombaire non requise).
• Radiothérapie stéréotaxique ou hautement conformationnelle antérieure dans les 2 semaines précédant le début du traitement pour cette étude. Notez que le champ de radiothérapie stéréotaxique ne doit pas avoir inclus la ou les lésions index cérébrales.
• Sujets précédemment traités avec SRT > 5 lésions dans le cerveau
• Taille de la lésion cérébrale > 3 cm.

• Traitement antérieur par inhibiteur de point de contrôle. Traitement antérieur admissible : Traitements adjuvants approuvés, qui peuvent comprendre des agents à ciblage moléculaire, l'IFN-· et l'ipilimumab.

  • Les patients qui ont reçu de l'ipilimumab en tant que traitement adjuvant ou néoadjuvant doivent subir un sevrage de 6 mois avant de recevoir toute dose dans cette étude.
  • Cohorte A : Un anti-PD antérieur dans le cadre adjuvant est autorisé, mais la période de sevrage est de 6 mois.
  • Pour la cohorte B : les patients atteints d'un mélanome métastatique non résécable qui ont reçu des anti-PD-1 ou des PDL-1 dans le passé sont éligibles. Période de lavage d'au moins 3 semaines.
• Sujets atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets atteints de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.
• Les sujets souffrant d'une affection médicale, neurologique ou psychiatrique majeure qui sont jugés incapables de se conformer pleinement à la thérapie ou aux évaluations de l'étude ne doivent pas être inscrits.

• - Le sujet a des antécédents d'une deuxième malignité, à moins qu'un traitement potentiellement curatif n'ait été terminé sans aucun signe de malignité pendant 2 ans. Remarque : Le délai requis ne s'applique pas aux participants qui ont subi avec succès un traitement contre le cancer superficiel de la vessie, le cancer du col de l'utérus in situ ou d'autres cancers in situ. Les sujets avec une malignité antérieure complètement traitée et aucun signe de maladie depuis >= 2 ans sont éligibles.

  • Exclusion du cancer de la peau : veuillez noter que le carcinome basocellulaire et le carcinome épidermoïde sont exemptés de la nécessité d'une résection avant le traitement. (La résection peut être complétée après le début du traitement).
• A des antécédents connus ou est positif pour l'hépatite B (antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou l'hépatite C (virus de l'hépatite C [VHC] acide ribonucléique (ARN) [qualitatif] est détecté). Remarque : Sans antécédent connu, des tests doivent être effectués pour déterminer l'éligibilité. Le test des anticorps (Ac) de l'hépatite C est autorisé à des fins de dépistage dans les pays où l'ARN du VHC ne fait pas partie des normes de soins.
• A des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Aucun test de dépistage du VIH n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales.
• L'utilisation de corticostéroïdes n'est pas autorisée pendant 10 jours avant le début du traitement (sur la base de 5 fois la demi-vie attendue de la dexaméthasone), sauf chez les patients qui prennent des stéroïdes pour un remplacement physiologique. Si une corticothérapie alternative a été utilisée, une consultation avec le moniteur médical du sponsor est nécessaire pour déterminer la période de sevrage avant de commencer le traitement de l'étude.
• Sujets présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant le début de l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalent quotidien de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
• Sujets ayant des antécédents de toxicité potentiellement mortelle liée à un traitement adjuvant antérieur par l'ipilimumab, à l'exception de ceux qui sont peu susceptibles de se reproduire avec les contre-mesures standard (par ex. substitution hormonale après crise surrénalienne).
• Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte (à l'exclusion de la résection du cancer de la peau) ou lésion traumatique importante dans les 14 jours suivant le début du médicament à l'étude (sauf si la plaie a cicatrisé) ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude.
• Plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse.
• Femmes qui allaitent ou enceintes.
• Maladie intercurrente non contrôlée (c'est-à-dire infection active> = grade 2) ou affection concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec les critères d'évaluation de l'étude ou la capacité du sujet à participer.
• Antécédents de maladie cardiaque cliniquement significative ou d'insuffisance cardiaque congestive > Classe 2 de la New York Heart Association (NYHA). mois.
• Utilisation de médicaments expérimentaux dans les 14 jours (ou 5 demi-vies, selon la plus longue) de la première dose d'ipilimumab et de pembrolizumab.
• A des antécédents de pneumonie non infectieuse nécessitant des stéroïdes ou une pneumonie actuelle.