Lavdose Ipilimumab med Pembrolizumab ved behandling av pasienter med melanom som har spredt seg til hjernen

Inklusjonskriterier:

• Forventet levealder > 12 uker.
• Forsøkspersonene må ha signert og datert et IRB/IEC (Institutional Review Board/Independent Ethics Committee) godkjent skriftlig informert samtykkeskjema i samsvar med regulatoriske og institusjonelle retningslinjer. Dette må innhentes før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer som ikke er en del av normal pasientomsorg.
• Forsøkspersonene må være villige og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietesting og andre krav i studien.
• Histologisk bekreftet malignt melanom med målbare metastaser i hjernen (>= 0,5 cm).
• Minst én målbar intrakraniell mållesjon, som tidligere ikke ble behandlet med lokal terapi (ingen tidligere stereotaktisk strålekirurgi [SRS] til denne lesjonen). Største diameter på >= 0,5 cm, men =< 3 cm bestemt ved kontrastforsterket MR.

• Representative formalinfikserte parafininnstøpte (FFPE) tumorprøver i parafinblokker (blokker foretrekkes) ELLER minst 4 ufargede objektglass med tilhørende patologirapport for testing av tumor PD-L1-ekspresjon:

  • Tumorvev bør være av god kvalitet basert på totalt og levedyktig tumorinnhold.
  • Pasienter som ikke har vevsprøver kan gjennomgå en biopsi i løpet av screeningsperioden. Akseptable prøver inkluderer kjerne-nålbiopsier for dypt tumorvev eller eksisjons-, incisional-, punch- eller tangbiopsier for kutane, subkutane eller slimhinnelesjoner.
  • Tumorvev fra benmetastaser er ikke evaluerbart for PD-L1-ekspresjon og er derfor ikke akseptabelt.
  • Imidlertid, hvis gjentatt biopsi ikke er mulig, og det ikke er tilgjengelig arkivvev, kan pasienten bli registrert
• Forutgående stereotaktisk strålebehandling (SRT) og tidligere eksisjon på opptil 5 MBM er tillatt hvis det har vært fullstendig bedring, uten nevrologiske følgetilstander, og målbare lesjoner gjenstår. Vekst eller endring i en tidligere bestrålet lesjon vil ikke anses som målbar. Gjenvekst i hulrom av tidligere utskåret lesjon vil ikke anses som målbar. Merk: Enhver tidligere SRT til hjernelesjoner eller tidligere eksisjon må ha skjedd >= 2 uker før start av dosering for denne studien.
• Forutgående stråling til ikke-sentralnervesystemet (ikke-CNS) er tillatt, og krever ikke en utvaskingsperiode for behandlingsstart.
• Pasienter må være fri for nevrologiske tegn og symptomer relatert til metastatiske hjernelesjoner og må ikke ha trengt eller fått systemisk kortikosteroidbehandling i løpet av de 10 dagene før protokollbehandlingen startet.
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ytelsesstatus =< 1.
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/uL.
• Blodplater >= 100 000/uL.
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL eller >= 5,6 mmol/L.
• Kreatinin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance >= 30 L/min med kreatininnivåer > 1,5 x institusjonell ULN. GFR (glomerulær filtrasjonshastighet) kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl (kreatininclearance).
• Totalt bilirubin =< 1,5 ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer > 1,5 x ULN.
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamisk oksaloeddiksyretransaminase [SGOT]) / alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyruvic transaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for deltakere med levermetastaser).
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia.
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ikke amme og må ha en negativ graviditetstest innen 3 dager før start av dosering. Hun må godta å bruke en akseptabel prevensjonsmetode fra tidspunktet for den negative graviditetstesten opp til 120 dager etter siste dose av studiemedikamentet. WOCBP må godta å følge prevensjonsveiledningen i protokollen. Merk: En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er en kvinne i fertil alder som definert av protokollen.
• Fertile menn må gå med på å bruke en akseptabel prevensjonsmetode som beskrevet i protokollen mens de er på studiemedikament og opptil 120 dager etter siste dose med studiemedikament og også avstå fra å donere sæd i denne perioden.
• All assosiert toksisitet fra tidligere eller samtidig kreftbehandling må være løst (til =< grad 1 eller baseline) før administrasjon av studiebehandling.
• Steroider for fysiologisk erstatning er tillatt.

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med kjent leptomeningeal involvering (lumbalpunksjon er ikke nødvendig).
• Tidligere stereotaktisk eller svært konform strålebehandling innen 2 uker før start av dosering for denne studien. Merk at det stereotaktiske strålebehandlingsfeltet ikke må ha inkludert hjerneindekslesjonen(e).
• Pasienter tidligere behandlet med SRT > 5 lesjoner i hjernen
• Hjernelesjonsstørrelse > 3 cm.

• Tidligere sjekkpunkthemmerbehandling. Tillatt tidligere terapi: Godkjente adjuvante terapier, som kan inkludere molekylært målrettede midler, IFN-· og ipilimumab.

  • Pasienter som fikk ipilimumab som adjuvant eller neoadjuvant terapi må ha en 6 måneders utvasking før de får noen dosering i denne studien.
  • Kohort A: Tidligere anti-PD i adjuvant setting er tillatt, men utvaskingsperioden er 6 måneder.
  • For kohort B: Pasienter med ikke-opererbart metastatisk melanom som har mottatt enten anti-PD-1 eller PDL-1 tidligere er kvalifisert. Utvaskingsperiode minimum 3 uker.
• Personer med en aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Personer med type I diabetes mellitus, hypotyreose som kun krever hormonerstatning, hudlidelser (som vitiligo, psoriasis eller alopecia) som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, tillates å melde seg på.
• Personer med alvorlig medisinsk, nevrologisk eller psykiatrisk tilstand som vurderes som ute av stand til å følge studieterapi eller vurderinger fullt ut, bør ikke meldes inn.

• Pasienten har en historie med en annen malignitet, med mindre potensielt kurativ behandling er fullført uten tegn på malignitet på 2 år. Merk: Tidskravet gjelder ikke for deltakere som gjennomgikk vellykket behandling av overfladisk blærekreft, in situ livmorhalskreft eller andre in-situ kreftformer. Personer med en fullstendig behandlet tidligere malignitet og ingen tegn på sykdom i >= 2 år er kvalifisert.

  • Ekskludering av hudkreft: Vær oppmerksom på at basalcellekarsinom og plateepitelkarsinom er unntatt fra å måtte reseksjonere før behandling. (Reseksjon kan gjennomføres etter behandlingsstart).
• Har en kjent historie med eller er positiv for hepatitt B (hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller hepatitt C (hepatitt C-virus [HCV] ribonukleinsyre (RNA) [kvalitativ] er påvist). Merk: Uten kjent historikk, må testing utføres for å fastslå kvalifisering. Testing av hepatitt C-antistoff (Ab) er tillatt for screeningformål i land der HCV-RNA ikke er en del av standardbehandlingen.
• Har en kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV). Ingen HIV-testing er nødvendig med mindre det er påbudt av lokale helsemyndigheter.
• Bruk av kortikosteroider er ikke tillatt i 10 dager før behandlingsstart (basert på 5 ganger forventet halveringstid for deksametason) bortsett fra pasienter som tar steroider for fysiologisk erstatning. Hvis alternativ kortikosteroidbehandling har blitt brukt, er det nødvendig med konsultasjon med sponsormedisinsk monitor for å bestemme utvaskingsperioden før initiering av studiebehandling.
• Pasienter med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter studiestart. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningssteroiddoser > 10 mg daglig prednisonekvivalent er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
• Personer med historie med livstruende toksisitet relatert til tidligere ipilimumab adjuvansbehandling, bortsett fra de som sannsynligvis ikke vil gjenoppstå med standard mottiltak (f. hormonerstatning etter binyrekrise).
• Større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi (unntatt hudkreftreseksjon), eller betydelig traumatisk skade innen 14 dager etter oppstart av studiemedikamentet (med mindre såret har grodd) eller påvente av behovet for større kirurgi under studien.
• Ikke-helende sår, sår eller benbrudd.
• Kvinner som ammer eller er gravide.
• Ukontrollert interkurrent sykdom (dvs. aktiv infeksjon >= grad 2) eller samtidig tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, ville forstyrre studiens endepunkt eller forsøkspersonens evne til å delta.
• Anamnese med klinisk signifikant hjertesykdom eller kongestiv hjertesvikt > New York Heart Association (NYHA) klasse 2. Pasienter må ikke ha ustabil angina (anginale symptomer i hvile) eller nyoppstått angina i løpet av de siste 3 månedene eller hjerteinfarkt innen de siste 6 måneder.
• Undersøkende legemiddelbruk innen 14 dager (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst) etter den første dosen av ipilimumab og pembrolizumab.
• Har en historie med ikke-infeksiøs lungebetennelse som krevde steroider eller nåværende pneumonitt.