C1 型ニーマンピック病に関連する肝臓および神経疾患に対する VTS-270 髄腔内および静脈内併用療法

-選択基準:

1. 入学時の年齢が3歳以上60歳以下

2. 以下のいずれかに基づくNPC1の診断：

   A. 2 つの NPC1 変異

   B. NPCの生化学的陽性（NPCの診断と一致するオキシステロール/胆汁酸およびスフィンゴミエリナーゼレベル）および1つのNPC1変異

   • NPC1 変異は、配列バリアントの解釈のために確立された基準を使用して解釈されます [33]。
   • オキシステロール/胆汁酸検査では、コレスタン-3β,5,6β-トリオール [7, 8] または 3β,5α,6β-トリヒドロキシコラン酸とそのグリシン抱合体 [34] を参照します。
3. -次のいずれかによって定義されるNPC1関連の肝疾患の証拠：

A. 以下のいずれかによって定義される異常な肝化学：

私。 -血漿アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）が、正常の年齢に応じた上限の1​​.5倍以上

ii. -血漿アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）が正常の年齢に応じた上限の1​​.25倍以上であり、血漿アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）が正常の年齢に応じた上限の1​​.25倍以上

iii. -血漿アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）は、年齢に応じた正常上限の1.25倍以上であり、AST / ALT比は2.0以上であり、上記で定義された異常な肝臓化学は少なくとも8週間離れています。

B. 以下のいずれかとして定義される異常な肝超音波*:

1. 線維症と一致する実質内エコー源性バンド
2. 正常の上限を超えるASTまたはALTを伴う異常な肝エコー原性。

3. 正常上限を超えるASTまたはALTを伴う肝腫大。

   肝腫大を定義するために、肝臓の右葉の縦方向の寸法の正常の推奨限界を使用します。 これらの値は、平均値を約 2 標準偏差上回っています。

   C. 年齢による異常な肝硬直 (FibroScan**)。

   肝臓剛性測定を定義するために、通常の年齢依存範囲を使用します。 95 センタイルを超える値は異常と見なされます。

4. -評価とフォローアップのためにNIH臨床センターに繰り返し移動する能力。
5. 年齢に応じたマルチビタミン/ミネラルサプリメントを除いて、すべての処方箋なしのサプリメントを中止する意思がある.
6. -試験のIV部分に入る前の3か月間の安定したミグルスタット用量。
7. 生殖年齢の女性は、性的に活発な場合、試験期間中、効果的な避妊方法を喜んで使用する必要があります。
8. -IV試験のすべての側面に参加する意欲

除外基準:

• -試験への登録時の年齢が3歳未満または60歳以上。
• -任意の形態の非経口シクロデキストリン、HDAC阻害剤、またはNPCの実験的治療を受けた被験者 過去6か月。 -以前の髄腔内VTS-270治療は許可されています。
• -シクロデキストリンまたは製剤の成分に対する過敏反応の病歴。
• 妊娠中または授乳中。 -非常に効果的な形態の避妊を利用することを望まない出産の可能性のある女性（すなわち、殺精子剤を用いたバリア法、子宮内器具、バリア法と組み合わせたステロイド避妊薬、またはそれが患者のベースラインの好みである場合は禁欲）研究期間中参加後30日間。
• -登録時の全身感染。
• 好中球減少症、1 マイクロリットルあたり 1,500 未満の絶対好中球数 (ANC) として定義されます。 良性周期性/民族性好中球減少症の被験者は、臨床的に症状がない場合、登録することができます。
• 血小板減少症とは、血小板数が 1 マイクロリットルあたり 75,000 未満であると定義されます。
• -慢性の凝固または出血障害の既往歴。
• -登録後3か月以内の抗凝固薬の使用
• -次のいずれかによって定義される重度または急性の肝疾患：

A. 正常値の年齢に応じた上限の 10 倍を超える AST または ALT

B. 黄疸または右上腹部の痛み

C. 国際正規化比率 (INR) >1.8

• NIH Clinical Centerのウイルスマーカー肝炎スクリーニング（HBsAG、抗HCVおよび抗HAV IgM）が陽性の場合、ASTおよびALTが年齢に応じた正常上限の4倍を超える個人は除外されます。 このスクリーニング検査は、AST と ALT が上昇していないと受けられません。 この上昇がスクリーニングで指摘されている場合は、別の検査室からの同等のパネルを使用できます。 この基準で除外された個人は、急性病状が解消した後に再スクリーニングされる場合があります (例: A型肝炎感染症）。
• 貧血の存在は、年齢と性別の標準偏差の 2 つ下と定義されます。
• -血清クレアチニンレベルが年齢に応じた通常の上限の1.5倍を超える、または6歳以上の個人の場合、eGRFが60 mL /分未満 1.73 m平方
• 米国泌尿器科学会 (AUA) の定義によると、1 回の尿検査での血尿は、適切に収集された尿検査標本からの尿沈渣の顕微鏡評価で、高倍率視野あたり 5 つ以上の赤血球として定義されます。 AUA で定義されているように、その後の 2 つの尿検体で血尿が陰性である場合、患者は除外されません。
• 良性として評価および分類されない限り、タンパク尿（反復尿検査で1+タンパク）。
• -活動性肺疾患、酸素必要量、または血中酸素飽和度の臨床的に重要な病歴（室内空気のSaO2 <95％）、肺療法、咳補助装置または肺ベストの毎日の使用、積極的な吸引を必要とする、または気管切開を伴う。

• -以下のいずれかの基準に従って発作が制御されていない患者。

  1. 発作の頻度、種類、持続時間が不安定。 登録前の1か月以上の発作ログによって定量化されます。
  2. -登録の前月に抗てんかん薬の変更（体重の用量調整以外）が必要な被験者。
• 非経口栄養を受けている個人は除外されます。
• 研究者の意見では、プロトコルを遵守できないか、参加のリスクを潜在的に高める特定の健康上の懸念がある患者。

髄腔内 VTS-270 の追加除外基準

1. 神経学的に無症状。 病歴、神経学的検査、およびコンサルタントの意見に基づいて研究者が行った決定。
2. 中枢神経系の感染の疑い
3. 腰椎穿刺を行う能力に影響を与える脊椎の変形
4. 腰部の皮膚感染症
5. -抗凝固剤の以前の使用または臨床的出血のリスクが高い出血性疾患。
6. -純音閾値評価（500 Hz〜8000 Hz）を含む行動聴覚評価を完了することができない患者。 医療モニターおよび聴覚学者と相談して、参加者が IT VTS-270 を受けるために鎮静されている場合、鎮静 ABR を使用して聴器毒性を監視することができます。
7. 研究者の意見では、プロトコルを遵守できないか、参加のリスクを潜在的に高める特定の健康上の懸念がある患者。