Kombinierte intrathekale und intravenöse VTS-270-Therapie für Leber- und neurologische Erkrankungen im Zusammenhang mit der Niemann-Pick-Krankheit, Typ C1

-EINSCHLUSSKRITERIEN:

1. Alter größer oder gleich 3 und kleiner oder gleich 60 Jahre zum Zeitpunkt der Einschreibung

2. Diagnose von NPC1 basierend auf einem der folgenden Punkte:

   A. Zwei NPC1-Mutationen

   B. Biochemisch positiv für NPC (Spiegel von Oxysterol/Gallensäure und Sphingomyelinase stimmen mit einer NPC-Diagnose überein) und eine NPC1-Mutation

   • NPC1-Mutationen werden unter Verwendung von Standards interpretiert, die für die Interpretation von Sequenzvarianten etabliert sind [33].
   • Oxysterol/Gallensäure-Tests beziehen sich auf Cholestan-3beta,5,6beta-Triol [7, 8] oder 3beta,5alpha,6beta-Trihydroxycholansäure und ihr Glycin-Konjugat [34].
3. Nachweis einer NPC1-bedingten Lebererkrankung gemäß einer der folgenden Definitionen:

A. Anomale Leberchemie, wie durch eine der folgenden Definitionen definiert:

ich. Plasma-Aspartat-Aminotransferase (AST) größer oder gleich dem 1,5-fachen der altersgerechten Obergrenze des Normalwerts

ii. Plasma-Aspartat-Aminotransferase (AST) größer oder gleich dem 1,25-fachen altersgerechten oberen Grenzwert des Normalwerts und Plasma-Alanin-Aminotransferase (ALT) > 1,25-facher altersgemäßer oberer Grenzwert des Normalwerts

iii. Plasma-Aspartat-Aminotransferase (AST) größer als oder gleich dem 1,25-fachen der altersgerechten Obergrenze des Normalwerts und AST/ALT-Verhältnis größer als oder gleich 2,0 UND abnorme Leberchemie wie oben definiert im Abstand von mindestens 8 Wochen.

B. Anomaler Leber-Ultraschall*, definiert als einer der folgenden:

1. Intraparenchymale echogene Bänder im Einklang mit einer Fibrose
2. Abnormale Echogenität der Leber mit AST oder ALT über der Obergrenze des Normalbereichs.

3. Hepatomegalie mit AST oder ALT über der oberen Normgrenze.

   Um Hepatomegalie zu definieren, verwenden wir die vorgeschlagene Normalgrenze der Längsdimension des rechten Leberlappens. Diese Werte liegen etwa 2 Standardabweichungen über dem Mittelwert.

   C. Abnorme Lebersteifheit (FibroScan**) für das Alter.

   Um die Lebersteifigkeitsmessung zu definieren, verwenden wir die normalen altersabhängigen Bereiche. Werte über der 95. Perzentile werden als anormal betrachtet.

4. Fähigkeit, wiederholt zum NIH Clinical Center zur Bewertung und Nachsorge zu reisen.
5. Bereitschaft, alle nicht verschreibungspflichtigen Nahrungsergänzungsmittel abzusetzen, mit Ausnahme eines altersgerechten Multivitamin-/Mineralstoffpräparats.
6. Stabile Miglustat-Dosis für 3 Monate vor Eintritt in den IV-Teil der Studie.
7. Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für die Dauer der Studie eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden, wenn sie sexuell aktiv sind.
8. Bereitschaft zur Teilnahme an allen Aspekten der IV-Studie

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Alter < 3 oder > 60 Jahre zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie.
• Probanden, die in den letzten sechs Monaten irgendeine Form von parenteralem Cyclodextrin, einem HDAC-Inhibitor oder einer experimentellen Therapie für NPC erhalten haben. Eine vorherige intrathekale Behandlung mit VTS-270 ist zulässig.
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Cyclodextrin oder Bestandteile der Formulierung.
• Schwangerschaft oder Stillzeit. Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, für die Dauer der Studie eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden (d. h. Barrieremethode mit Spermizid, Intrauterinpessar, steroidale Kontrazeptiva in Verbindung mit einer Barrieremethode oder Abstinenz, wenn dies die Ausgangspräferenz der Patientin ist). und für 30 Tage nach der Teilnahme.
• Jede systemische Infektion zum Zeitpunkt der Einschreibung.
• Neutropenie, definiert als absolute Neutrophilenzahl (ANC) von weniger als 1.500 pro Mikroliter. Patienten mit gutartiger zyklischer/ethnischer Neutropenie können aufgenommen werden, wenn sie nicht klinisch symptomatisch sind.
• Thrombozytopenie, definiert als eine Thrombozytenzahl von weniger als 75.000 pro Mikroliter.
• Etablierte Vorgeschichte einer chronischen Gerinnungs- oder Blutungsstörung.
• Verwendung von Antikoagulanzien innerhalb von 3 Monaten nach der Registrierung
• Schwere oder akute Lebererkrankung, wie durch eine der folgenden Definitionen definiert:

A. AST oder ALT größer als das 10-fache der altersgerechten Obergrenze des Normalwertes

B. Gelbsucht oder Schmerzen im rechten oberen Quadranten

C. Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) >1,8

• Personen mit AST und ALT über dem 4-fachen der altersgerechten Obergrenze des Normalwerts werden ausgeschlossen, wenn sie einen positiven NIH Clinical Center Virusmarker-Hepatitis-Screen (HBsAG, Anti-HCV und Anti-HAV IgM) haben. Dieser Screening-Test wird nur durchgeführt, wenn AST und ALT erhöht sind. Wenn diese Erhöhung beim Screening festgestellt wird, kann ein gleichwertiges Panel aus einem anderen Labor verwendet werden. Personen, die unter diesem Kriterium ausgeschlossen wurden, können erneut untersucht werden, nachdem die akute Pathologie abgeklungen ist (z. Hepatitis-A-Infektion).
• Vorhandensein einer Anämie, definiert als zwei Standardabweichungen unter dem Normalwert für Alter und Geschlecht.
• Serumkreatininspiegel größer als das 1,5-fache der altersgerechten Obergrenze des Normalwerts ODER BEI PERSONEN >= 6 Jahre ein eGRF < 60 ml/min 1,73 m im Quadrat
• Hämaturie bei einer einzelnen Urinanalyse, wie von der American Urological Association (AUA) definiert als fünf oder mehr rote Blutkörperchen pro Hochleistungsfeld bei der mikroskopischen Untersuchung von Urinsediment aus einer ordnungsgemäß entnommenen Urinanalyseprobe. Der Patient wird nicht ausgeschlossen, wenn zwei aufeinanderfolgende Urinproben negativ für Hämaturie im Sinne der AUA sind.
• Proteinurie (1+ Protein bei wiederholter Urinanalyse), sofern nicht als gutartig bewertet und eingestuft.
• Aktive Lungenerkrankung, Sauerstoffbedarf oder klinisch signifikante Vorgeschichte mit verringerter Blutsauerstoffsättigung (SaO2 <95 % in Raumluft), Lungentherapie, täglicher Gebrauch eines Hustenhilfsgeräts oder einer Lungenweste, die eine aktive Absaugung erfordert, oder mit einem Tracheostoma.

• Patienten mit unkontrollierten Anfällen gemäß einem der unten aufgeführten Kriterien.

  1. Instabile Häufigkeit, Art oder Dauer der Anfälle. Quantifiziert durch ein Anfallsprotokoll über einen Monat vor der Einschreibung.
  2. Subjekt, das im Monat vor der Registrierung Änderungen der antiepileptischen Medikation (außer Dosisanpassungen für das Gewicht) benötigt.
• Personen, die eine parenterale Ernährung erhalten, werden ausgeschlossen.
• Patienten, die nach Meinung der Prüfärzte das Protokoll nicht einhalten können oder spezifische gesundheitliche Bedenken haben, die das Teilnahmerisiko potenziell erhöhen würden.

Zusätzliche Ausschlusskriterien für intrathekales VTS-270

1. Neurologisch asymptomatisch. Bestimmung durch die Ermittler auf der Grundlage der Anamnese, der neurologischen Untersuchung und des Inputs des Beraters.
2. Verdacht auf Infektion des zentralen Nervensystems
3. Wirbelsäulendeformität, die die Fähigkeit zur Durchführung einer Lumbalpunktion beeinträchtigen würde
4. Hautinfektion in der Lendengegend
5. Vorherige Anwendung von Antikoagulanzien oder einer Blutgerinnungsstörung mit erhöhtem Risiko für klinische Blutungen.
6. Patienten, die nicht in der Lage sind, eine verhaltensaudiologische Bewertung einschließlich einer Bewertung der Reintonschwelle (500 Hz bis 8000 Hz) durchzuführen. In Absprache mit dem medizinischen Monitor und Audiologen kann ein sedierter ABR verwendet werden, um die Ototoxizität zu überwachen, wenn der Teilnehmer sediert wird, um IT VTS-270 zu erhalten.
7. Patienten, die nach Meinung der Prüfärzte das Protokoll nicht einhalten können oder spezifische gesundheitliche Bedenken haben, die das Teilnahmerisiko potenziell erhöhen würden.