C1형 니만픽병과 관련된 간 및 신경계 질환에 대한 척수강내 및 정맥내 VTS-270 병용 요법

-포함 기준:

1. 가입 당시 연령이 3세 이상 60세 이하

2. 다음 중 하나를 기준으로 NPC1을 진단합니다.

   A. 2개의 NPC1 돌연변이

   B. NPC에 대한 생화학적 양성(NPC의 진단과 일치하는 옥시스테롤/담즙산 및 스핑고미엘리나제 수준) 및 1개의 NPC1 돌연변이

   • NPC1 돌연변이는 서열 변이의 해석을 위해 확립된 표준을 사용하여 해석될 것입니다[33].
   • 옥시스테롤/담즙산 검사는 cholestane-3beta,5 ,6beta-triol[7, 8] 또는 3beta,5alpha,6beta-trihydroxycholanic acid 및 그 글리신 접합체[34]를 의미합니다.
3. 다음 중 하나로 정의되는 NPC1 관련 간 질환의 증거:

A. 다음 중 하나로 정의되는 비정상적인 간 화학:

나. 혈장 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)가 연령에 적합한 정상 상한의 1.5배 이상

ii. 혈장 아스파르테이트 아미노전이효소(AST)는 연령에 적합한 정상 상한의 1.25배 이상 및 혈장 알라닌 아미노전이효소(ALT) > 연령에 적합한 정상 상한의 1.25배

iii. 혈장 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)가 연령에 적합한 정상 상한치의 1.25배 이상 및 AST/ALT 비율이 2.0 이상 및 위에 정의된 바와 같은 비정상 간 화학이 최소 8주 간격.

B. 다음 중 하나로 정의되는 비정상적인 간 초음파*:

1. 섬유증과 일치하는 실질내 에코 밴드
2. AST 또는 ALT가 정상 상한을 초과하는 비정상적인 간 에코 발생.

3. AST 또는 ALT가 정상 상한을 초과하는 간비대.

   간비대를 정의하기 위해 우리는 간 우엽의 종방향 치수의 제안된 정상 한계를 사용할 것입니다. 이 값은 평균보다 약 2 표준 편차가 높습니다.

   C. 연령에 따른 비정상적인 간 경직(FibroScan**).

   간 강성 측정을 정의하기 위해 우리는 정상적인 연령 종속 범위를 사용합니다. 95번째 백분위수를 초과하는 값은 비정상으로 간주됩니다.

4. 평가 및 후속 조치를 위해 NIH 임상 센터를 반복적으로 방문할 수 있는 능력.
5. 연령에 맞는 종합 비타민/미네랄 보충제를 제외한 모든 비처방 보충제를 중단할 의향이 있습니다.
6. 시험의 IV 부분에 진입하기 전 3개월 동안 안정적인 미글루스타트 용량.
7. 가임 연령의 여성은 성적으로 활발한 경우 시험 기간 동안 효과적인 피임 방법을 기꺼이 사용해야 합니다.
8. IV 시험의 모든 측면에 참여하려는 의지

제외 기준:

• 시험 등록 시점에 3세 미만 또는 60세 초과.
• 지난 6개월 동안 모든 형태의 비경구 시클로덱스트린, HDAC 억제제 또는 NPC에 대한 실험적 요법을 받은 피험자. 사전 Intrathecal VTS-270 치료가 허용됩니다.
• 시클로덱스트린 또는 제형 성분에 대한 과민 반응의 병력.
• 임신 또는 모유 수유. 연구 기간 동안 매우 효과적인 형태의 피임법(즉, 살정제를 사용한 장벽 방법, 자궁 내 장치, 장벽 방법과 함께 스테로이드 피임법 또는 환자가 기본적으로 선호하는 경우 금욕)을 사용하지 않으려는 가임 여성 그리고 참여 후 30일 동안.
• 등록 당시 전신 감염.
• 마이크로리터당 1,500 미만의 절대 호중구 수(ANC)로 정의되는 호중구 감소증. 양성 주기성/민족성 호중구감소증이 있는 피험자는 임상적으로 증상이 없는 경우 등록할 수 있습니다.
• 혈소판 감소증은 혈소판 수가 마이크로리터당 75,000 미만으로 정의됩니다.
• 만성 응고 또는 출혈 장애의 확립된 병력.
• 등록 후 3개월 이내 항응고제 사용
• 다음 중 하나로 정의되는 중증 또는 급성 간 질환:

A. AST 또는 ALT가 연령에 맞는 정상 상한치의 10배 이상

B. 황달 또는 우상복부 통증

C. 국제 표준화 비율(INR) >1.8

• AST 및 ALT가 연령에 맞는 정상 상한의 4배 이상인 개인은 양성 NIH Clinical Center 바이러스 마커 간염 선별 검사(HBsAG, 항-HCV 및 항-HAV IgM)가 있는 경우 제외됩니다. 이 선별 검사는 AST와 ALT가 상승하지 않으면 얻을 수 없습니다. 스크리닝에서 이 상승이 기록된 경우 다른 실험실의 동등한 패널을 사용할 수 있습니다. 이 기준에 따라 제외된 개인은 급성 병리가 해결된 후 다시 선별될 수 있습니다(예: A형 간염 감염).
• 연령 및 성별에 대해 정상보다 2 표준 편차가 낮은 것으로 정의되는 빈혈의 존재.
• 혈청 크레아티닌 수치가 연령에 맞는 정상 상한치의 1.5배 이상 또는 개인의 경우 >= 6세 eGRF < 60mL/min 1.73m2
• 미국 비뇨기과 협회(AUA)에서 정의한 단일 소변 검사의 혈뇨. 적절하게 수집된 소변 검사 표본에서 요 침전물의 현미경 평가에서 고전력 필드당 5개 이상의 적혈구로 정의됩니다. 2개의 후속 소변 검체가 AUA에서 정의한 혈뇨에 대해 음성인 경우 환자는 제외되지 않습니다.
• 평가 및 양성으로 분류되지 않는 한 단백뇨(반복 요검사에서 1+ 단백질).
• 활동성 폐 질환, 산소 요구량 또는 혈중 산소 포화도 감소(실내 공기에서 SaO2 <95%)의 임상적으로 중요한 병력, 폐 요법, 기침 보조 장치 또는 폐 조끼의 매일 사용, 능동 흡입이 필요하거나 기관 절개술이 있는 경우.

• 아래 기준 중 하나에 따라 조절되지 않는 발작이 있는 환자.

  1. 발작의 빈도, 유형 또는 기간이 불안정합니다. 등록 전 1개월 동안 발작 로그로 정량화됩니다.
  2. 등록 전 달에 항간질제 변경(체중을 위한 용량 조정 제외)이 필요한 피험자.
• 비경구 영양을 받는 개인은 제외됩니다.
• 연구자의 의견으로는 프로토콜을 준수할 수 없거나 잠재적으로 참여 위험을 증가시킬 수 있는 특정 건강 문제가 있는 환자.

경막내 VTS-270에 대한 추가 제외 기준

1. 신경학적으로 무증상. 병력, 신경 학적 검사 및 컨설턴트 입력을 기반으로 조사관이 내린 결정.
2. 중추신경계 감염 의심
3. 요추 천자를 수행하는 능력에 영향을 미치는 척추 기형
4. 요추 부위의 피부 감염
5. 임상 출혈의 위험이 증가된 항응고제 또는 출혈 장애의 이전 사용.
6. 순음 역치 평가(500Hz ~ 8000Hz)를 포함한 행동 청력학적 평가를 완료할 수 없는 환자. 참가자가 IT VTS-270을 받기 위해 진정되는 경우 의료 모니터 및 청각 전문의와 상의하여 진정 ABR을 활용하여 이독성을 모니터링할 수 있습니다.
7. 연구자의 의견으로는 프로토콜을 준수할 수 없거나 잠재적으로 참여 위험을 증가시킬 수 있는 특정 건강 문제가 있는 환자.