Kombinovaná intratekální a intravenózní terapie VTS-270 pro jaterní a neurologické onemocnění spojené s Niemann-Pickovou chorobou, typ C1

-KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

1. Věk vyšší nebo roven 3 a méně nebo rovný 60 let v době zápisu

2. Diagnóza NPC1 na základě jednoho z následujících:

   A. Dvě mutace NPC1

   B. Biochemicky pozitivní na NPC (hladiny oxysterolu/žlučové kyseliny a sfingomyelinázy v souladu s diagnózou NPC) a jednu mutaci NPC1

   • Mutace NPC1 budou interpretovány pomocí standardů zavedených pro interpretaci sekvenčních variant [33].
   • Testování oxysterol/žlučová kyselina se týká cholestan-3beta,5,6beta-triolu [7, 8] nebo 3beta,5alfa,6beta-trihydroxycholanové kyseliny a jejího glycinového konjugátu [34].
3. Důkaz jaterního onemocnění souvisejícího s NPC1, jak je definováno jedním z následujících:

A. Abnormální chemické složení jater, jak je definováno jedním z následujících způsobů:

i. Plazmatická aspartátaminotransferáza (AST) vyšší nebo rovna 1,5násobku horní hranice normálu odpovídající věku

ii. Plazmatická aspartátaminotransferáza (AST) vyšší nebo rovna 1,25násobku horní hranice normy odpovídající věku a plazmatická alaninaminotransferáza (ALT) > 1,25násobku horní hranice normy odpovídající věku

iii. Plazmatická aspartátaminotransferáza (AST) vyšší nebo rovna 1,25násobku horní hranice normálu odpovídající věku a poměr AST/ALT vyšší nebo rovný 2,0 A Abnormální jaterní chemie, jak je definováno výše, s odstupem alespoň 8 týdnů.

B. Abnormální ultrazvuk jater* definovaný jako jeden z následujících:

1. Intraparenchymální echogenní pruhy konzistentní s fibrózou
2. Abnormální echogenita jater s AST nebo ALT nad horní hranicí normy.

3. Hepatomegalie s AST nebo ALT nad horní hranicí normy.

   K definici hepatomegalie použijeme navrženou hranici normálu podélného rozměru pravého jaterního laloku. Tyto hodnoty jsou přibližně 2 standardní odchylky nad průměrem.

   C. Abnormální ztuhlost jater (FibroScan**) vzhledem k věku.

   Pro definování měření tuhosti jater použijeme normální rozsahy závislé na věku. Hodnoty nad 95. centil budou považovány za abnormální.

4. Schopnost opakovaně cestovat do klinického centra NIH za účelem hodnocení a sledování.
5. Ochota vysadit všechny volně prodejné doplňky stravy, kromě multivitaminového/minerálního doplňku přiměřeného věku.
6. Stabilní dávka miglustatu po dobu 3 měsíců před vstupem do IV části studie.
7. Ženy v reprodukčním věku musí být ochotny používat účinnou metodu antikoncepce po dobu trvání studie, pokud jsou sexuálně aktivní.
8. Ochota zúčastnit se všech aspektů IV studie

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Věk <3 nebo > 60 let v době zařazení do studie.
• Subjekty, které dostávaly jakoukoli formu parenterálního cyklodextrinu, inhibitor HDAC nebo experimentální terapii NPC v předchozích šesti měsících. Předchozí intratekální ošetření VTS-270 je povoleno.
• Anamnéza reakcí přecitlivělosti na cyklodextrin nebo složky přípravku.
• Těhotenství nebo kojení. Ženy ve fertilním věku, které po dobu trvání studie nechtějí používat vysoce účinnou formu antikoncepce (tj. bariérovou metodu se spermicidem, nitroděložní tělísko, steroidní antikoncepci ve spojení s bariérovou metodou nebo abstinenci, pokud to pacientka preferuje) a po dobu 30 dnů po účasti.
• Jakákoli systémová infekce v době zařazení.
• Neutropenie, definovaná jako absolutní počet neutrofilů (ANC) nižší než 1 500 na mikrolitr. Subjekty s benigní cyklickou/etnickou neutropenií mohou být zařazeny, pokud nejsou klinicky symptomatické.
• Trombocytopenie definovaná jako počet krevních destiček nižší než 75 000 na mikrolitr.
• Prokázaná anamnéza chronické srážlivosti nebo poruchy krvácení.
• Užívání antikoagulancií do 3 měsíců od zařazení
• Těžké nebo akutní onemocnění jater definované jedním z následujících:

A. AST nebo ALT vyšší než 10násobek horní hranice normálu odpovídající věku

B. Žloutenka nebo bolest v pravém horním kvadrantu

C. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) >1,8

• Jedinci s AST a ALT vyššími než 4násobek horní hranice normy odpovídající věku budou vyloučeni, pokud budou mít pozitivní screening virových markerů hepatitidy NIH Clinical Center (HBsAG, anti-HCV a Anti-HAV IgM). Tento screeningový test nebude proveden, pokud nebudou AST a ALT zvýšené. Je možné použít ekvivalentní panel z jiné laboratoře, pokud je toto zvýšení zaznamenáno při screeningu. Jedinci vyloučení podle tohoto kritéria mohou být znovu vyšetřeni poté, co akutní patologie odezní (např. Infekce hepatitidou A).
• Přítomnost anémie definovaná jako dvě standardní odchylky pod normou pro věk a pohlaví.
• Hladina sérového kreatininu vyšší než 1,5násobek horní hranice normálu odpovídající věku NEBO PRO JEDNOTLIVCE >= 6 let eGRF < 60 ml/min 1,73 m na druhou
• Hematurie při jediné analýze moči, jak je definována Americkou urologickou asociací (AUA) jako pět nebo více červených krvinek na vysoce výkonné pole při mikroskopickém hodnocení močového sedimentu ze správně odebraného vzorku moči. Pacient nebude vyloučen, pokud budou dva následné vzorky moči negativní na hematurii podle definice AUA.
• Proteinurie (1+ protein při opakované analýze moči), pokud není hodnocena a klasifikována jako benigní.
• Aktivní plicní onemocnění, potřeba kyslíku nebo klinicky významná anamnéza snížené saturace krve kyslíkem (SaO2 <95 % na vzduchu v místnosti), plicní terapie, každodenní používání zařízení na podporu kašle nebo plicní vesty vyžadující aktivní odsávání nebo s tracheostomií.

• Pacienti s nekontrolovanými záchvaty podle kteréhokoli z níže uvedených kritérií.

  1. Nestabilní frekvence, typ nebo trvání záchvatů. Kvantifikovaný záznamem o zabavení během jednoho měsíce před registrací.
  2. Subjekt vyžadující změny antiepileptické medikace (jiné než úpravy dávky podle hmotnosti) v měsíci před zařazením.
• Jedinci, kteří dostávají parenterální výživu, budou vyloučeni.
• Pacienti, kteří podle názoru zkoušejících nejsou schopni dodržovat protokol nebo mají specifické zdravotní problémy, které by potenciálně zvýšily riziko účasti.

Další vylučovací kritéria pro intratekální VTS-270

1. Neurologicky asymptomatické. Stanovení provedené vyšetřovateli na základě historie, neurologického vyšetření a vstupu konzultanta.
2. Podezření na infekci centrálního nervového systému
3. Deformita páteře, která by ovlivnila schopnost provést lumbální punkci
4. Kožní infekce v bederní oblasti
5. Předchozí užívání antikoagulancií nebo porucha krvácivosti se zvýšeným rizikem klinického krvácení.
6. Pacienti neschopní dokončit behaviorální audiologické hodnocení včetně stanovení prahu čistého tónu (500 Hz až 8000 Hz). Po konzultaci s lékařským monitorem a audiology může být k monitorování ototoxicity použit sedativní ABR, pokud je účastník sedován pro příjem IT VTS-270.
7. Pacienti, kteří podle názoru zkoušejících nejsou schopni dodržovat protokol nebo mají specifické zdravotní problémy, které by potenciálně zvýšily riziko účasti.