Комбинированная интратекальная и внутривенная терапия VTS-270 при заболеваниях печени и неврологических заболеваниях, связанных с болезнью Ниманна-Пика, тип С1

-КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

1. Возраст больше или равен 3 и меньше или равен 60 лет на момент зачисления

2. Диагноз NPC1 основан на одном из следующего:

   A. Две мутации NPC1

   B. Положительный биохимический анализ на NPC (уровни оксистерола/желчных кислот и сфингомиелиназы соответствуют диагнозу NPC) и одна мутация NPC1

   • Мутации NPC1 будут интерпретироваться с использованием стандартов, установленных для интерпретации вариантов последовательностей [33].
   • Тестирование оксистерола/желчных кислот относится к холестан-3бета,5,6бета-триолу [7, 8] или 3бета,5альфа,6бета-тригидроксихолановой кислоте и ее конъюгату с глицином [34].
3. Доказательства заболевания печени, связанного с NPC1, по одному из следующих признаков:

А. Аномальные биохимические показатели печени, определяемые одним из следующих признаков:

я. Плазменная аспартатаминотрансфераза (АСТ) больше или равна 1,5-кратному возрастному верхнему пределу нормы

II. Уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) плазмы больше или равен 1,25-кратному возрастному верхнему пределу нормы и аланинаминотрансферазы плазмы (АЛТ) > 1,25-кратного возрастного верхнего предела нормы

III. Уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) в плазме больше или равен 1,25-кратному возрастному верхнему пределу нормы, а соотношение АСТ/АЛТ больше или равно 2,0 И патологические биохимические показатели печени, как определено выше, с интервалом не менее 8 недель.

B. Отклонение от нормы УЗИ печени* определяется как одно из следующего:

1. Внутрипаренхиматозные эхогенные полосы, соответствующие фиброзу
2. Аномальная эхогенность печени с АСТ или АЛТ выше верхней границы нормы.

3. Гепатомегалия с АСТ или АЛТ выше верхней границы нормы.

   Для определения гепатомегалии воспользуемся предложенной границей нормы продольного размера правой доли печени. Эти значения примерно на 2 стандартных отклонения выше среднего.

   C. Возрастная жесткость печени (FibroScan**).

   Чтобы определить измерение жесткости печени, мы будем использовать нормальные диапазоны, зависящие от возраста. Значения выше 95-го процентиля будут считаться ненормальными.

4. Возможность неоднократно посещать клинический центр NIH для оценки и последующего наблюдения.
5. Готовность отказаться от всех пищевых добавок, отпускаемых без рецепта, за исключением поливитаминно-минеральных добавок, соответствующих возрасту.
6. Стабильная доза миглустата в течение 3 месяцев до начала внутривенной части исследования.
7. Женщины репродуктивного возраста должны быть готовы использовать эффективный метод контрацепции на время исследования, если они ведут активную половую жизнь.
8. Готовность участвовать во всех аспектах исследования IV

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Возраст <3 или > 60 лет на момент включения в исследование.
• Субъекты, которые получали любую форму парентерального циклодекстрина, ингибитора HDAC или экспериментальную терапию NPC в течение предшествующих шести месяцев. Допускается предварительное интратекальное введение VTS-270.
• Реакции гиперчувствительности на циклодекстрин или компоненты препарата в анамнезе.
• Беременность или кормление грудью. Женщины детородного возраста, не желающие использовать высокоэффективную форму контрацепции (например, барьерный метод со спермицидом, внутриматочную спираль, стероидные контрацептивы в сочетании с барьерным методом или воздержание, если это исходное предпочтение пациентки) на время исследования и в течение 30 дней после участия.
• Любая системная инфекция на момент зачисления.
• Нейтропения, определяемая как абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) менее 1500 на микролитр. Субъекты с доброкачественной циклической/этнической нейтропенией могут быть включены в исследование при отсутствии клинических симптомов.
• Тромбоцитопения определяется как количество тромбоцитов менее 75 000 на микролитр.
• Установленная история хронического нарушения свертываемости крови или кровотечения.
• Использование антикоагулянтов в течение 3 месяцев после зачисления
• Тяжелое или острое заболевание печени, определяемое одним из следующих признаков:

А. АСТ или АЛТ более чем в 10 раз превышает соответствующий возрасту верхний предел нормы.

B. Желтуха или боль в правом подреберье

C. Международный нормализованный коэффициент (МНО) >1,8

• Лица с АСТ и АЛТ более чем в 4 раза превышают соответствующий возрасту верхний предел нормы, будут исключены, если у них будет положительный результат скрининга вирусных маркеров клинического центра NIH (HBsAG, анти-HCV и анти-HAV IgM). Этот скрининговый тест не будет проведен, если АСТ и АЛТ не повышены. Можно использовать эквивалентную панель из другой лаборатории, если это повышение отмечается при скрининге. Лица, исключенные по этому критерию, могут пройти повторный скрининг после разрешения острой патологии (например, инфекции гепатита А).
• Наличие анемии определяется как два стандартных отклонения ниже нормы для возраста и пола.
• Уровень креатинина в сыворотке более чем в 1,5 раза превышает соответствующий возрасту верхний предел нормы ИЛИ ДЛЯ ЛИЦ >= 6 лет eGRF < 60 мл/мин 1,73 м2
• Гематурия в одном анализе мочи, как определено Американской урологической ассоциацией (AUA), как пять или более эритроцитов в поле зрения при большом увеличении при микроскопической оценке мочевого осадка из правильно собранного образца мочи. Пациент не будет исключен, если два последующих образца мочи будут отрицательными на гематурию, как это определено AUA.
• Протеинурия (белок 1+ в повторном анализе мочи), если только она не оценена и не классифицирована как доброкачественная.
• Активное заболевание легких, потребность в кислороде или клинически значимое снижение насыщения крови кислородом в анамнезе (SaO2 <95% на комнатном воздухе), легочная терапия, ежедневное использование вспомогательного кашля или легочного жилета, требующие активной аспирации или с трахеостомией.

• Пациенты с неконтролируемыми припадками по любому из критериев ниже.

  1. Нестабильная частота, тип или продолжительность припадков. Количественно по журналу припадков за месяц до регистрации.
  2. Субъект, нуждающийся в смене противоэпилептических препаратов (кроме корректировки дозы в зависимости от веса) за месяц до регистрации.
• Лица, получающие парентеральное питание, будут исключены.
• Пациенты, которые, по мнению исследователей, не могут соблюдать протокол или имеют особые проблемы со здоровьем, которые потенциально могут увеличить риск участия.

Дополнительные критерии исключения для интратекального VTS-270

1. Неврологически бессимптомный. Определение, сделанное исследователями на основе анамнеза, неврологического осмотра и данных консультанта.
2. Подозрение на инфекцию центральной нервной системы
3. Деформация позвоночника, которая может повлиять на возможность выполнения люмбальной пункции
4. Инфекция кожи в поясничной области
5. Предыдущий прием антикоагулянтов или нарушение свертываемости крови с повышенным риском клинического кровотечения.
6. Пациенты не могут пройти поведенческую аудиологическую оценку, включая оценку порога чистого тона (от 500 Гц до 8000 Гц). По согласованию с медицинским монитором и аудиологами можно использовать седативное ABR для мониторинга ототоксичности, если участнику вводят седативное средство для получения IT VTS-270.
7. Пациенты, которые, по мнению исследователей, не могут соблюдать протокол или имеют особые проблемы со здоровьем, которые потенциально могут увеличить риск участия.