Skojarzona dooponowa i dożylna terapia VTS-270 w chorobach wątroby i chorobach neurologicznych związanych z chorobą Niemanna-Picka typu C1

-KRYTERIA PRZYJĘCIA:

1. Wiek większy lub równy 3 i mniejszy lub równy 60 lat w momencie rejestracji

2. Diagnoza NPC1 na podstawie jednego z poniższych:

   A. Dwie mutacje NPC1

   B. Wynik biochemiczny w kierunku NPC (stężenia oksysterolu/kwasów żółciowych i sfingomielinazy zgodne z rozpoznaniem NPC) i jedna mutacja NPC1

   • Mutacje NPC1 będą interpretowane przy użyciu standardów ustalonych dla interpretacji wariantów sekwencji [33].
   • Badanie oksysteroli/kwasów żółciowych dotyczy cholestano-3beta,5,6beta-triolu [7, 8] lub kwasu 3beta,5alfa,6beta-trihydroksycholanowego i jego koniugatu glicyny [34].
3. Dowody na chorobę wątroby związaną z NPC1, zgodnie z definicją jednego z poniższych:

A. Nieprawidłowe wyniki badań biochemicznych wątroby określone na podstawie jednego z następujących kryteriów:

I. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) w osoczu większa lub równa 1,5-krotności odpowiedniej dla wieku górnej granicy normy

II. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) w osoczu większa lub równa 1,25-krotności górnej granicy normy odpowiedniej dla wieku i aminotransferazy alaninowej (ALT) w osoczu > 1,25-krotności górnej granicy normy odpowiedniej dla wieku

iii. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) w osoczu większa lub równa 1,25-krotności odpowiedniej dla wieku górnej granicy normy i stosunek AspAT/AlAT większy lub równy 2,0 ORAZ Nieprawidłowe wyniki badań biochemicznych wątroby, jak zdefiniowano powyżej, w odstępie co najmniej 8 tygodni.

B. Nieprawidłowe badanie ultrasonograficzne wątroby* zdefiniowane jako jedno z poniższych:

1. Wewnątrzmiąższowe pasma echogeniczne zgodne ze zwłóknieniem
2. Nieprawidłowa echogeniczność wątroby z aktywnością AspAT lub AlAT powyżej górnej granicy normy.

3. Hepatomegalia z AST lub ALT powyżej górnej granicy normy.

   Do zdefiniowania hepatomegalii posłużymy się sugerowaną granicą normy wymiaru podłużnego prawego płata wątroby. Wartości te są około 2 odchylenia standardowe powyżej średniej.

   C. Nieprawidłowa sztywność wątroby (FibroScan**) dla wieku.

   Aby zdefiniować pomiar sztywności wątroby, użyjemy normalnych zakresów zależnych od wieku. Wartości powyżej 95 centyla będą uważane za nieprawidłowe.

4. Możliwość wielokrotnych podróży do Centrum Klinicznego NIH w celu oceny i obserwacji.
5. Chęć zaprzestania stosowania wszystkich suplementów bez recepty, z wyjątkiem odpowiedniego dla wieku suplementu multiwitaminowego/mineralnego.
6. Stabilna dawka miglustatu przez 3 miesiące przed rozpoczęciem IV części badania.
7. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania skutecznej metody antykoncepcji w czasie trwania badania, jeśli są aktywne seksualnie.
8. Gotowość do udziału we wszystkich aspektach IV badania

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Wiek <3 lub > 60 lat w chwili włączenia do badania.
• Pacjenci, którzy otrzymywali pozajelitową cyklodekstrynę, inhibitor HDAC lub eksperymentalną terapię NPC w ciągu ostatnich sześciu miesięcy. Dopuszczalne jest wcześniejsze podanie dokanałowego VTS-270.
• Historia reakcji nadwrażliwości na cyklodekstrynę lub składniki preparatu.
• Ciąża lub karmienie piersią. Kobiety w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować wysoce skutecznej metody antykoncepcji (tj. metody mechanicznej ze środkiem plemnikobójczym, wkładki wewnątrzmacicznej, steroidowej metody antykoncepcyjnej w połączeniu z metodą mechaniczną lub abstynencji, jeśli jest to wyjściowa preferencja pacjentki) w czasie trwania badania i przez 30 dni po uczestnictwie.
• Jakakolwiek infekcja ogólnoustrojowa w momencie rejestracji.
• Neutropenia, zdefiniowana jako bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) poniżej 1500 na mikrolitr. Pacjenci z łagodną cykliczną/etniczną neutropenią mogą zostać włączeni do badania, jeśli nie wykazują objawów klinicznych.
• Małopłytkowość zdefiniowana jako liczba płytek krwi mniejsza niż 75 000 na mikrolitr.
• Ustalona historia przewlekłego zaburzenia krzepnięcia lub krwawienia.
• Stosowanie antykoagulantów w ciągu 3 miesięcy od rejestracji
• Ciężka lub ostra choroba wątroby określona przez jedno z poniższych kryteriów:

A. AspAT lub AlAT ponad 10-krotność odpowiedniej dla wieku górnej granicy normy

B. Żółtaczka lub ból w prawym górnym kwadrancie

C. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) >1,8

• Osoby z wartościami AST i ALT ponad 4-krotnie przekraczającymi odpowiednią dla wieku górną granicę normy zostaną wykluczone, jeśli uzyskają dodatni wynik testu przesiewowego wirusowego zapalenia wątroby NIH Clinical Center (HBsAG, anty-HCV i anty-HAV IgM). Ten test przesiewowy nie zostanie wykonany, jeśli AST i ALT nie będą podwyższone. Można użyć równoważnego panelu z innego laboratorium, jeśli takie podwyższenie zostanie odnotowane podczas badania przesiewowego. Osoby wykluczone na podstawie tego kryterium mogą zostać poddane ponownemu badaniu przesiewowemu po ustąpieniu ostrej patologii (np. zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu A).
• Obecność niedokrwistości definiowana jako dwa odchylenia standardowe poniżej normy dla wieku i płci.
• Stężenie kreatyniny w surowicy większe niż 1,5-krotność odpowiedniej dla wieku górnej granicy normy LUB DLA OSÓB >= 6 lat eGRF < 60 ml/min 1,73 m2
• Krwiomocz w pojedynczej analizie moczu, zgodnie z definicją Amerykańskiego Towarzystwa Urologicznego (AUA) jako pięć lub więcej krwinek czerwonych na pole o dużej mocy na mikroskopowej ocenie osadu moczu z prawidłowo pobranej próbki moczu. Pacjent nie zostanie wykluczony, jeśli dwie kolejne próbki moczu będą ujemne w kierunku krwiomoczu, zgodnie z definicją AUA.
• Białkomocz (1+ białka w powtórnej analizie moczu), chyba że został oceniony i sklasyfikowany jako łagodny.
• Aktywna choroba płuc, zapotrzebowanie na tlen lub klinicznie istotna historia obniżonej saturacji krwi tlenem (SaO2 <95% w powietrzu pokojowym), terapia pulmonologiczna, codzienne stosowanie urządzenia wspomagającego kaszel lub kamizelki oddechowej, wymagające aktywnego odsysania lub z tracheostomią.

• Pacjenci z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi spełniający jedno z poniższych kryteriów.

  1. Niestabilna częstotliwość, rodzaj lub czas trwania napadów. Określone ilościowo na podstawie dziennika napadów w ciągu jednego miesiąca przed rejestracją.
  2. Pacjent wymagający zmiany leków przeciwpadaczkowych (innych niż dostosowanie dawki do masy ciała) w miesiącu poprzedzającym włączenie.
• Osoby otrzymujące żywienie pozajelitowe będą wykluczone.
• Pacjenci, którzy w opinii badaczy nie są w stanie przestrzegać protokołu lub mają szczególne problemy zdrowotne, które potencjalnie zwiększałyby ryzyko udziału.

Dodatkowe kryteria wykluczenia dla dooponowego VTS-270

1. Neurologicznie bezobjawowy. Ustalenie dokonane przez badaczy na podstawie wywiadu, badania neurologicznego i opinii konsultanta.
2. Podejrzenie zakażenia ośrodkowego układu nerwowego
3. Deformacja kręgosłupa, która miałaby wpływ na możliwość wykonania nakłucia lędźwiowego
4. Infekcja skóry w okolicy lędźwiowej
5. Wcześniejsze stosowanie leków przeciwzakrzepowych lub skaza krwotoczna ze zwiększonym ryzykiem klinicznego krwawienia.
6. Pacjenci niezdolni do przeprowadzenia behawioralnej oceny audiologicznej, w tym oceny progu tonalnego (od 500 Hz do 8000 Hz). W porozumieniu z monitorem medycznym i audiologami, sedacja ABR może być wykorzystana do monitorowania ototoksyczności, jeśli uczestnik jest poddawany sedacji w celu otrzymania IT VTS-270.
7. Pacjenci, którzy w opinii badaczy nie są w stanie przestrzegać protokołu lub mają szczególne problemy zdrowotne, które potencjalnie zwiększałyby ryzyko udziału.