Gecombineerde intrathecale en intraveneuze VTS-270-therapie voor lever- en neurologische aandoeningen geassocieerd met de ziekte van Niemann-Pick, type C1

-OPNAMECRITERIA:

1. Leeftijd groter dan of gelijk aan 3 en jonger dan of gelijk aan 60 jaar op het moment van inschrijving

2. Diagnose van NPC1 op basis van een van de volgende:

   A. Twee NPC1-mutaties

   B. Biochemisch positief voor NPC (oxysterol/galzuur- en sfingomyelinasespiegels consistent met een diagnose van NPC) en één NPC1-mutatie

   • NPC1-mutaties zullen worden geïnterpreteerd met behulp van standaarden die zijn vastgesteld voor de interpretatie van sequentievarianten [33].
   • Oxysterol/galzuurtesten verwijzen naar cholestaan-3beta,5,6beta-triol [7, 8] of 3beta,5alpha,6beta-trihydroxycholaanzuur en zijn glycineconjugaat [34].
3. Bewijs van NPC1-gerelateerde leverziekte zoals gedefinieerd door een van de volgende:

A. Abnormale leverchemie zoals gedefinieerd door een van de volgende:

i. Plasma-aspartaataminotransferase (AST) groter dan of gelijk aan 1,5 keer de voor de leeftijd geschikte bovengrens van normaal

ii. Plasma-aspartaataminotransferase (AST) groter dan of gelijk aan 1,25 maal de voor de leeftijd geschikte bovengrens van normaal en plasma-alanine-aminotransferase (ALAT) > 1,25 maal de voor de leeftijd geschikte bovengrens van normaal

iii. Plasma-aspartaataminotransferase (AST) groter dan of gelijk aan 1,25 maal de voor de leeftijd geschikte bovengrens van normaal en ASAT/ALAT-ratio groter dan of gelijk aan 2,0 EN Abnormale leverchemie zoals hierboven gedefinieerd met een tussenpoos van ten minste 8 weken.

B. Abnormale echografie van de lever* gedefinieerd als een van de volgende:

1. Intraparenchymale echogene banden consistent met fibrose
2. Abnormale echogeniciteit van de lever met ASAT of ALAT boven de bovengrens van normaal.

3. Hepatomegalie met ASAT of ALAT boven de bovengrens van normaal.

   Om hepatomegalie te definiëren, gebruiken we de voorgestelde limiet van normaal van de longitudinale dimensie van de rechterkwab van de lever. Deze waarden liggen ongeveer 2 standaarddeviaties boven het gemiddelde.

   C. Abnormale leverstijfheid (FibroScan**) voor leeftijd.

   Om de meting van de leverstijfheid te definiëren, gebruiken we de normale leeftijdsafhankelijke reeksen. Waarden boven het 95e centiel worden als abnormaal beschouwd.

4. Mogelijkheid om herhaaldelijk naar het NIH Clinical Center te reizen voor evaluatie en follow-up.
5. Bereidheid om alle vrij verkrijgbare supplementen stop te zetten, behalve een voor de leeftijd geschikt multivitaminen-/mineralensupplement.
6. Stabiele dosis miglustat gedurende 3 maanden voorafgaand aan het begin van het IV-gedeelte van de studie.
7. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om een ​​effectieve anticonceptiemethode te gebruiken voor de duur van het onderzoek als ze seksueel actief zijn.
8. Bereidheid om deel te nemen aan alle aspecten van de IV-studie

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Leeftijd <3 of > 60 jaar oud op het moment van inschrijving voor het onderzoek.
• Proefpersonen die in de voorgaande zes maanden enige vorm van parenterale cyclodextrine, een HDAC-remmer of een experimentele therapie voor NPC hebben gekregen. Voorafgaande intrathecale VTS-270-behandeling is toegestaan.
• Geschiedenis van overgevoeligheidsreacties op cyclodextrine of componenten van de formulering.
• Zwangerschap of borstvoeding. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die niet bereid zijn een zeer effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken (d.w.z. barrièremethode met zaaddodend middel, spiraaltje, steroïde anticonceptiemiddel in combinatie met een barrièremethode, of onthouding als dit de basisvoorkeur van de patiënt is) voor de duur van het onderzoek en gedurende 30 dagen na deelname.
• Elke systemische infectie op het moment van inschrijving.
• Neutropenie, gedefinieerd als een absoluut aantal neutrofielen (ANC) van minder dan 1.500 per microliter. Proefpersonen met goedaardige cyclische/etnische neutropenie kunnen worden ingeschreven als ze niet klinisch symptomatisch zijn.
• Trombocytopenie gedefinieerd als een aantal bloedplaatjes van minder dan 75.000 per microliter.
• Gevestigde voorgeschiedenis van een chronische stollings- of bloedingsstoornis.
• Gebruik van antistollingsmiddelen binnen 3 maanden na inschrijving
• Ernstige of acute leverziekte zoals gedefinieerd door een van de volgende:

A. ASAT of ALAT hoger dan 10 keer de voor de leeftijd geschikte bovengrens van normaal

B. Geelzucht of pijn in het rechter bovenkwadrant

C. Internationale genormaliseerde ratio (INR) >1,8

• Personen met AST en ALT hoger dan 4 keer de voor de leeftijd geschikte bovengrens van normaal zullen worden uitgesloten als ze een positieve NIH Clinical Center Viral Markers Hepatitis Screen (HBsAG, anti-HCV en Anti-HAV IgM) hebben. Deze screeningstest wordt alleen verkregen als AST en ALT verhoogd zijn. Een gelijkwaardig panel van een ander laboratorium kan worden gebruikt als deze verhoging bij de screening wordt opgemerkt. Personen die op grond van dit criterium zijn uitgesloten, kunnen opnieuw worden gescreend nadat de acute pathologie is verdwenen (bijv. hepatitis A-infectie).
• Aanwezigheid van bloedarmoede gedefinieerd als twee standaarddeviaties onder normaal voor leeftijd en geslacht.
• Serumcreatininespiegel hoger dan 1,5 keer de voor de leeftijd geschikte bovengrens van normaal OF VOOR INDIVIDUEN >= 6 jaar een eGRF < 60 ml/min 1,73 vierkante meter
• Hematurie op een enkele urineanalyse, zoals gedefinieerd door de American Urological Association (AUA) als vijf of meer rode bloedcellen per hoogvermogenveld bij microscopische evaluatie van urinesediment van een correct verzameld urineanalysemonster. De patiënt wordt niet uitgesloten als twee opeenvolgende urinemonsters negatief zijn voor hematurie zoals gedefinieerd door de AUA.
• Proteïnurie (1+ eiwit bij herhaald urineonderzoek), tenzij geëvalueerd en geclassificeerd als goedaardig.
• Actieve longziekte, zuurstofbehoefte of klinisch significante voorgeschiedenis van verminderde bloedzuurstofverzadiging (SaO2 <95% op kamerlucht), longtherapie, dagelijks gebruik van een hoesthulpmiddel of longvest, waarbij actieve afzuiging vereist is, of met een tracheostomie.

• Patiënten met ongecontroleerde aanvallen volgens een van de onderstaande criteria.

  1. Onstabiele frequentie, type of duur van aanvallen. Gekwantificeerd door een aanvalslogboek meer dan een maand voorafgaand aan de inschrijving.
  2. Proefpersoon die anti-epileptische medicatieveranderingen nodig had (anders dan dosisaanpassingen voor gewicht) in de maand voorafgaand aan inschrijving.
• Personen die parenterale voeding krijgen, worden uitgesloten.
• Patiënten die naar de mening van de onderzoekers het protocol niet kunnen naleven of specifieke gezondheidsproblemen hebben die het risico op deelname mogelijk vergroten.

Aanvullende uitsluitingscriteria voor intrathecale VTS-270

1. Neurologisch asymptomatisch. Bepaling door de onderzoekers op basis van anamnese, neurologisch onderzoek en input van de adviseur.
2. Vermoedelijke infectie van het centrale zenuwstelsel
3. Spinale misvorming die van invloed zou zijn op het vermogen om een ​​lumbaalpunctie uit te voeren
4. Huidinfectie in de lumbale regio
5. Eerder gebruik van anticoagulantia of een bloedingsstoornis met verhoogd risico op klinische bloedingen.
6. Patiënten die niet in staat zijn een audiologische gedragsevaluatie uit te voeren, inclusief beoordeling van de zuivere-toondrempel (500 Hz tot 8000 Hz). In overleg met de medische monitor en audiologen kan een gesedeerde ABR worden gebruikt om ototoxiciteit te controleren als de deelnemer wordt gesedeerd om IT VTS-270 te ontvangen.
7. Patiënten die naar de mening van de onderzoekers het protocol niet kunnen naleven of specifieke gezondheidsproblemen hebben die het risico op deelname mogelijk vergroten.