Kombinert intratekal og intravenøs VTS-270-terapi for lever- og nevrologiske sykdommer assosiert med Niemann-Pick-sykdom, type C1

-INKLUSJONSKRITERIER:

1. Alder over eller lik 3 og mindre enn eller lik 60 år på tidspunktet for påmelding

2. Diagnose av NPC1 basert på ett av følgende:

   A. To NPC1-mutasjoner

   B. Biokjemisk positiv for NPC (oksysterol/gallesyre og sfingomyelinasenivåer i samsvar med en diagnose av NPC) og én NPC1-mutasjon

   • NPC1-mutasjoner vil bli tolket ved å bruke standarder etablert for tolkning av sekvensvarianter [33].
   • Oksysterol/gallesyretesting refererer til kolestan-3beta,5,6beta-triol [7, 8] eller 3beta,5alpha,6beta-trihydroksykolansyre og dets glycinkonjugat [34].
3. Bevis på NPC1-relatert leversykdom som definert av ett av følgende:

A. Unormal leverkjemi som definert av en av følgende:

Jeg. Plasmaaspartataminotransferase (AST) større enn eller lik 1,5 ganger aldersegnet øvre normalgrense

ii. Plasmaaspartataminotransferase (AST) større enn eller lik 1,25 ganger aldersegnet øvre normalgrense og plasmaalaninaminotransferase (ALT) > 1,25 ganger aldersegnet øvre normalgrense

iii. Plasmaaspartataminotransferase (AST) større enn eller lik 1,25 ganger aldersegnet øvre grense for normal og ASAT/ALT-forhold større enn eller lik 2,0 OG Unormal leverkjemi som definert ovenfor med minst 8 ukers mellomrom.

B. Unormal leverultralyd* definert som ett av følgende:

1. Intraparenkymale ekkogene bånd i samsvar med fibrose
2. Unormal leverekkogenisitet med ASAT eller ALAT over øvre normalgrense.

3. Hepatomegali med ASAT eller ALAT over øvre normalgrense.

   For å definere hepatomegali vil vi bruke den foreslåtte normalgrensen for den langsgående dimensjonen til høyre leverlapp. Disse verdiene er omtrent 2 standardavvik over gjennomsnittet.

   C. Unormal leverstivhet (FibroScan**) for alder.

   For å definere leverstivhetsmåling vil vi bruke de normale aldersavhengige områdene. Verdier over 95. centil vil bli ansett som unormale.

4. Evne til å reise til NIH Clinical Center gjentatte ganger for evaluering og oppfølging.
5. Vilje til å seponere alle reseptfrie kosttilskudd, bortsett fra alderstilpasset multivitamin/mineraltilskudd.
6. Stabil miglustatdose i 3 måneder før inntreden i IV-delen av studien.
7. Kvinner i reproduktiv alder må være villige til å bruke en effektiv prevensjonsmetode i løpet av forsøket dersom de er seksuelt aktive.
8. Vilje til å delta i alle aspekter av IV-forsøket

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Alder <3 eller > 60 år på tidspunktet for innmelding i prøven.
• Personer som har mottatt noen form for parenteral cyklodekstrin, en HDAC-hemmer eller en eksperimentell terapi for NPC i løpet av de siste seks månedene. Tidligere intratekal VTS-270-behandling er tillatt.
• Anamnese med overfølsomhetsreaksjoner på cyklodekstrin eller komponenter i formuleringen.
• Graviditet eller amming. Kvinner i fertil alder er uvillige til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (dvs. barrieremetode med sæddrepende middel, intrauterin enhet, steroid prevensjonsmiddel i forbindelse med en barrieremetode, eller avholdenhet hvis det er pasientens grunnlinjepreferanse) i løpet av studien. og i 30 dager etter deltakelse.
• Enhver systemisk infeksjon på tidspunktet for innmelding.
• Nøytropeni, definert som et absolutt nøytrofiltall (ANC) på mindre enn 1500 per mikroliter. Pasienter med benign syklisk/etnisk nøytropeni kan inkluderes dersom de ikke er klinisk symptomatiske.
• Trombocytopeni definert som et blodplateantall mindre enn 75 000 per mikroliter.
• Etablert historie med en kronisk koagulasjons- eller blødningsforstyrrelse.
• Bruk av antikoagulantia innen 3 måneder etter påmelding
• Alvorlig eller akutt leversykdom som definert av ett av følgende:

A. ASAT eller ALAT høyere enn 10 ganger aldersegnet øvre normalgrense

B. Gulsott eller smerte i øvre høyre kvadrant

C. International Normalized Ratio (INR) >1,8

• Personer med AST og ALAT over 4 ganger den aldersegnede øvre normalgrensen vil bli ekskludert hvis de har en positiv NIH Clinical Center Viral Markers Hepatitt Screen (HBsAG, anti-HCV og Anti-HAV IgM). Denne screeningtesten vil ikke bli tatt med mindre ASAT og ALAT er forhøyet. Et tilsvarende panel fra et annet laboratorium kan benyttes dersom denne høyden er notert ved screening. Personer ekskludert i henhold til dette kriteriet kan screenes på nytt etter at den akutte patologien er forsvunnet (f. Hepatitt A-infeksjon).
• Tilstedeværelse av anemi definert som to standardavvik under normalen for alder og kjønn.
• Serumkreatininnivå større enn 1,5 ganger den aldersegnede øvre grensen for normal ELLER FOR ENKELPER >= 6 år en eGRF < 60 ml/min 1,73 m i kvadrat
• Hematuri ved en enkelt urinanalyse, som definert av American Urological Association (AUA) som fem eller flere røde blodlegemer per høyeffektfelt ved mikroskopisk evaluering av urinsediment fra en korrekt innsamlet urinprøve. Pasienten vil ikke bli ekskludert hvis to påfølgende urinprøver er negative for hematuri som definert av AUA.
• Proteinuri (1+ protein ved gjentatt urinanalyse) med mindre det er evaluert og klassifisert som godartet.
• Aktiv lungesykdom, oksygenbehov eller klinisk signifikant historie med redusert oksygenmetning i blodet (SaO2 <95 % på romluft), lungebehandling, daglig bruk av hostehjelpemiddel eller lungevest, som krever aktivt sug, eller med trakeostomi.

• Pasienter med ukontrollerte anfall i henhold til ett av kriteriene nedenfor.

  1. Ustabil frekvens, type eller varighet av anfall. Kvantifisert ved en anfallslogg over en måned før påmelding.
  2. Person som trenger endringer i antiepileptika (annet enn dosejusteringer for vekt) i måneden før påmelding.
• Personer som mottar parenteral ernæring vil bli ekskludert.
• Pasienter, som etter etterforskernes mening ikke er i stand til å overholde protokollen eller har spesifikke helseproblemer som potensielt vil øke risikoen for deltakelse.

Ytterligere eksklusjonskriterier for intratekal VTS-270

1. Nevrologisk asymptomatisk. Bestemmelse gjort av etterforskerne basert på historie, nevrologisk undersøkelse og konsulentinnspill.
2. Mistenkt infeksjon i sentralnervesystemet
3. Spinal deformitet som vil påvirke evnen til å utføre en lumbalpunksjon
4. Hudinfeksjon i korsryggen
5. Tidligere bruk av antikoagulantia eller en blødningsforstyrrelse med økt risiko for klinisk blødning.
6. Pasienter som ikke er i stand til å fullføre en atferdsaudiologisk evaluering, inkludert rentoneterskelvurdering (500 Hz til 8000 Hz). I samråd med medisinsk monitor og audiologer kan en sedert ABR brukes for å overvåke ototoksisitet dersom deltakeren blir bedøvet for å motta IT VTS-270.
7. Pasienter, som etter etterforskernes mening ikke er i stand til å overholde protokollen eller har spesifikke helseproblemer som potensielt vil øke risikoen for deltakelse.