Thérapie VTS-270 intrathécale et intraveineuse combinée pour les maladies hépatiques et neurologiques associées à la maladie de Niemann-Pick, type C1

-CRITÈRE D'INTÉGRATION:

1. Âge supérieur ou égal à 3 ans et inférieur ou égal à 60 ans au moment de l'inscription

2. Diagnostic de NPC1 basé sur l'un des éléments suivants :

   A. Deux mutations NPC1

   B. Biochimique Positif pour NPC (taux d'oxystérol/acide biliaire et de sphingomyélinase compatibles avec un diagnostic de NPC) et une mutation NPC1

   • Les mutations de NPC1 seront interprétées en utilisant les normes établies pour l'interprétation des variants de séquence [33].
   • Le test d'oxystérol/acide biliaire fait référence au cholestane-3beta,5,6beta-triol [7, 8] ou à l'acide 3beta,5alpha,6beta-trihydroxycholanique et son conjugué glycine [34].
3. Preuve d'une maladie hépatique liée à NPC1 telle que définie par l'un des éléments suivants :

A. Chimie hépatique anormale telle que définie par l'un des éléments suivants :

je. Aspartate aminotransférase (AST) plasmatique supérieure ou égale à 1,5 fois la limite supérieure de la normale adaptée à l'âge

ii. Aspartate aminotransférase plasmatique (AST) supérieure ou égale à 1,25 fois la limite supérieure de la normale adaptée à l'âge et alanine aminotransférase plasmatique (ALT) > 1,25 fois la limite supérieure de la normale adaptée à l'âge

iii. Aspartate aminotransférase (AST) plasmatique supérieure ou égale à 1,25 fois la limite supérieure de la normale adaptée à l'âge et rapport AST/ALT supérieur ou égal à 2,0 ET Chimie hépatique anormale telle que définie ci-dessus à au moins 8 semaines d'intervalle.

B. Échographie hépatique anormale* définie comme l'une des suivantes :

1. Bandes échogènes intraparenchymateuses compatibles avec une fibrose
2. Échogénicité hépatique anormale avec AST ou ALT au-dessus de la limite supérieure de la normale.

3. Hépatomégalie avec AST ou ALT au-dessus de la limite supérieure de la normale.

   Pour définir l'hépatomégalie, nous utiliserons la limite suggérée de la normale de la dimension longitudinale du lobe droit du foie. Ces valeurs sont à environ 2 écarts-types au-dessus de la moyenne.

   C. Raideur anormale du foie (FibroScan**) pour l'âge.

   Pour définir la mesure de la rigidité du foie, nous utiliserons les plages normales en fonction de l'âge. Les valeurs supérieures au 95e centile seront considérées comme anormales.

4. Capacité à se rendre au NIH Clinical Center à plusieurs reprises pour évaluation et suivi.
5. Volonté d'arrêter tous les suppléments en vente libre, à l'exception d'un supplément de multivitamines/minéraux adapté à l'âge.
6. Dose stable de miglustat pendant 3 mois avant l'entrée dans la partie IV de l'essai.
7. Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser une méthode de contraception efficace pendant la durée de l'essai si elles sont sexuellement actives.
8. Volonté de participer à tous les aspects de l'essai intraveineux

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Âge <3 ou > 60 ans au moment de l'inscription à l'essai.
• - Sujets ayant reçu une forme quelconque de cyclodextrine parentérale, un inhibiteur d'HDAC ou une thérapie expérimentale pour NPC au cours des six mois précédents. Un traitement préalable intrathécal VTS-270 est autorisé.
• Antécédents de réactions d'hypersensibilité à la cyclodextrine ou aux composants de la formulation.
• Grossesse ou allaitement. Femmes en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser une forme de contraception hautement efficace (c'est-à-dire une méthode de barrière avec spermicide, un dispositif intra-utérin, un contraceptif stéroïdien en conjonction avec une méthode de barrière ou l'abstinence si c'est la préférence de base du patient) pour la durée de l'étude et pendant 30 jours après la participation.
• Toute infection systémique au moment de l'inscription.
• Neutropénie, définie comme un nombre absolu de neutrophiles (ANC) inférieur à 1 500 par microlitre. Les sujets atteints de neutropénie cyclique/ethnique bénigne peuvent être inscrits s'ils ne présentent pas de symptômes cliniques.
• Thrombocytopénie définie comme une numération plaquettaire inférieure à 75 000 par microlitre.
• Antécédents établis de trouble chronique de la coagulation ou de la coagulation.
• Utilisation d'anticoagulants dans les 3 mois suivant l'inscription
• Maladie hépatique grave ou aiguë définie par l'un des éléments suivants :

A. AST ou ALT supérieur à 10 fois la limite supérieure de la normale adaptée à l'âge

B. Jaunisse ou douleur dans le quadrant supérieur droit

C. Rapport international normalisé (RIN) > 1,8

• Les personnes dont l'AST et l'ALT sont supérieures à 4 fois la limite supérieure de la normale adaptée à l'âge seront exclues si elles ont un test de dépistage de l'hépatite à marqueurs viraux du NIH Clinical Center positif (HBsAG, anti-HCV et Anti-HAV IgM). Ce test de dépistage ne sera obtenu que si l'AST et l'ALT sont élevés. Un panel équivalent d'un autre laboratoire peut être utilisé si cette élévation est notée lors du dépistage. Les personnes exclues en vertu de ce critère peuvent faire l'objet d'un nouveau dépistage après la résolution de la pathologie aiguë (par ex. Infection à l'hépatite A).
• Présence d'anémie définie comme deux écarts-types en dessous de la normale pour l'âge et le sexe.
• Taux de créatinine sérique supérieur à 1,5 fois la limite supérieure de la normale adaptée à l'âge OU POUR LES INDIVIDUS >= 6 ans un eGRF < 60 mL/min 1,73 m²
• Hématurie sur une seule analyse d'urine, telle que définie par l'American Urological Association (AUA) comme cinq globules rouges ou plus par champ à haute puissance lors de l'évaluation microscopique du sédiment urinaire à partir d'un échantillon d'analyse d'urine correctement collecté. Le patient ne sera pas exclu si deux échantillons d'urine ultérieurs sont négatifs pour l'hématurie telle que définie par l'AUA.
• Protéinurie (protéine 1+ lors d'analyses d'urine répétées) à moins d'être évaluée et classée comme bénigne.
• Maladie pulmonaire active, besoin en oxygène ou antécédent cliniquement significatif de diminution de la saturation en oxygène du sang (SaO2 < 95 % dans l'air ambiant), thérapie pulmonaire, utilisation quotidienne d'un dispositif d'assistance à la toux ou d'un gilet pulmonaire, nécessitant une aspiration active, ou avec une trachéotomie.

• Patients présentant des crises incontrôlées selon l'un des critères ci-dessous.

  1. Fréquence, type ou durée instable des crises. Quantifié par un journal des saisies sur un mois avant l'inscription.
  2. - Sujet nécessitant des changements de médicaments antiépileptiques (autres que des ajustements de dose en fonction du poids) au cours du mois précédant l'inscription.
• Les personnes recevant une nutrition parentérale seront exclues.
• Patients qui, de l'avis des investigateurs, ne sont pas en mesure de se conformer au protocole ou ont des problèmes de santé spécifiques susceptibles d'augmenter le risque de participation.

Critères d'exclusion supplémentaires pour le VTS-270 intrathécal

1. Neurologiquement asymptomatique. Détermination faite par les enquêteurs sur la base des antécédents, de l'examen neurologique et des commentaires du consultant.
2. Suspicion d'infection du système nerveux central
3. Difformité de la colonne vertébrale qui aurait un impact sur la capacité à effectuer une ponction lombaire
4. Infection cutanée dans la région lombaire
5. Utilisation antérieure d'anticoagulants ou trouble hémorragique avec risque accru d'hémorragie clinique.
6. Patients incapables de réaliser une évaluation audiologique comportementale, y compris une évaluation du seuil de tonalité pure (500 Hz à 8 000 Hz). En consultation avec le moniteur médical et les audiologistes, un ABR sous sédation peut être utilisé pour surveiller l'ototoxicité si le participant est sous sédation pour recevoir IT VTS-270.
7. Patients qui, de l'avis des investigateurs, ne sont pas en mesure de se conformer au protocole ou ont des problèmes de santé spécifiques susceptibles d'augmenter le risque de participation.