Terapia combinada intratecal e intravenosa VTS-270 para doença hepática e neurológica associada à doença de Niemann-Pick, tipo C1

-CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

1. Idade maior ou igual a 3 e menor ou igual a 60 anos no ato da matrícula

2. Diagnóstico de NPC1 com base em um dos seguintes:

   A. Duas mutações NPC1

   B. Bioquímico positivo para NPC (oxisterol/ácido biliar e níveis de esfingomielinase consistentes com um diagnóstico de NPC) e uma mutação de NPC1

   • As mutações de NPC1 serão interpretadas usando padrões estabelecidos para a interpretação de variantes de sequência [33].
   • O teste de oxisterol/ácido biliar refere-se ao ácido colestano-3beta,5,6beta-triol [7, 8] ou ácido 3beta,5alfa,6beta-trihidroxicolânico e seu conjugado de glicina [34].
3. Evidência de doença hepática relacionada a NPC1, conforme definido por um dos seguintes:

A. Química hepática anormal, conforme definido por um dos seguintes:

eu. Aspartato aminotransferase plasmática (AST) maior ou igual a 1,5 vezes o limite superior normal apropriado para a idade

ii. Aspartato aminotransferase plasmática (AST) maior ou igual a 1,25 vezes o limite superior normal para a idade e alanina aminotransferase plasmática (ALT) > 1,25 vezes o limite superior normal para a idade

iii. Aspartato aminotransferase plasmática (AST) maior ou igual a 1,25 vezes o limite superior normal apropriado para a idade e relação AST/ALT maior ou igual a 2,0 E bioquímica hepática anormal conforme definido acima com pelo menos 8 semanas de intervalo.

B. Ultrassonografia hepática anormal* definida como uma das seguintes:

1. Bandas ecogênicas intraparenquimatosas consistentes com fibrose
2. Ecogenicidade hepática anormal com AST ou ALT acima do limite superior do normal.

3. Hepatomegalia com AST ou ALT acima do limite superior do normal.

   Para definir hepatomegalia, usaremos o limite sugerido de normalidade da dimensão longitudinal do lobo direito do fígado. Esses valores estão aproximadamente 2 desvios padrão acima da média.

   C. Rigidez hepática anormal (FibroScan**) para a idade.

   Para definir a Medição da Rigidez do Fígado, usaremos as faixas normais dependentes da idade. Valores acima do percentil 95 serão considerados anormais.

4. Capacidade de viajar para o NIH Clinical Center repetidamente para avaliação e acompanhamento.
5. Disposição para descontinuar todos os suplementos não prescritos, exceto para um suplemento multivitamínico/mineral apropriado para a idade.
6. Dose estável de miglustato por 3 meses antes da entrada na parte IV do estudo.
7. As mulheres em idade reprodutiva devem estar dispostas a usar um método contraceptivo eficaz durante o ensaio, se forem sexualmente ativas.
8. Vontade de participar em todos os aspectos do estudo IV

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Idade <3 ou > 60 anos de idade no momento da inscrição no estudo.
• Indivíduos que receberam qualquer forma de ciclodextrina parenteral, um inibidor de HDAC ou uma terapia experimental para NPC nos seis meses anteriores. O tratamento prévio com VTS-270 intratecal é permitido.
• Histórico de reações de hipersensibilidade à ciclodextrina ou componentes da formulação.
• Gravidez ou amamentação. Mulheres com potencial para engravidar que não desejam utilizar uma forma altamente eficaz de contracepção (ou seja, método de barreira com espermicida, dispositivo intrauterino, contraceptivo esteroidal em conjunto com um método de barreira ou abstinência se for a preferência inicial da paciente) durante o estudo e por 30 dias após a participação.
• Qualquer infecção sistêmica no momento da inscrição.
• Neutropenia, definida como uma contagem absoluta de neutrófilos (ANC) inferior a 1.500 por microlitro. Indivíduos com neutropenia cíclica/étnica benigna podem ser inscritos se não forem clinicamente sintomáticos.
• Trombocitopenia definida como uma contagem de plaquetas inferior a 75.000 por microlitro.
• História estabelecida de um distúrbio crônico de coagulação ou sangramento.
• Uso de anticoagulantes dentro de 3 meses após a inscrição
• Doença hepática grave ou aguda, definida por um dos seguintes:

A. AST ou ALT superior a 10 vezes o limite superior normal apropriado para a idade

B. Icterícia ou dor no quadrante superior direito

C. Razão Normalizada Internacional (INR) >1,8

• Indivíduos com AST e ALT maiores que 4 vezes o limite superior normal apropriado para a idade serão excluídos se tiverem uma triagem positiva de marcadores virais do NIH Clinical Center (HBsAG, anti-HCV e anti-HAV IgM). Este teste de triagem não será obtido a menos que AST e ALT estejam elevados. Um painel equivalente de outro laboratório pode ser usado se essa elevação for observada na triagem. Indivíduos excluídos sob este critério podem ser rastreados novamente após a resolução da patologia aguda (por exemplo, Infecção por hepatite A).
• Presença de anemia definida como dois desvios padrão abaixo do normal para idade e sexo.
• Nível de creatinina sérica superior a 1,5 vezes o limite superior normal apropriado para a idade OU PARA INDIVÍDUOS >= 6 anos de idade eGRF < 60 mL/min 1,73 m²
• Hematúria em um único exame de urina, conforme definido pela Associação Americana de Urologia (AUA) como cinco ou mais glóbulos vermelhos por campo de alta ampliação na avaliação microscópica do sedimento urinário de uma amostra de exame de urina coletada adequadamente. O paciente não será excluído se duas amostras de urina subsequentes forem negativas para hematúria, conforme definido pela AUA.
• Proteinúria (proteína 1+ na repetição do exame de urina), a menos que seja avaliada e classificada como benigna.
• Doença pulmonar ativa, necessidade de oxigênio ou história clinicamente significativa de diminuição da saturação de oxigênio no sangue (SaO2 <95% em ar ambiente), terapia pulmonar, uso diário de um dispositivo de assistência à tosse ou colete pulmonar, exigindo sucção ativa ou com traqueostomia.

• Pacientes com convulsões não controladas por qualquer um dos critérios abaixo.

  1. Frequência instável, tipo ou duração das convulsões. Quantificado por um registro de convulsão mais de um mês antes da inscrição.
  2. Sujeito que requer mudanças na medicação antiepiléptica (além de ajustes de dose para peso) no mês anterior à inscrição.
• Serão excluídos indivíduos recebendo nutrição parenteral.
• Pacientes que, na opinião dos investigadores, são incapazes de cumprir o protocolo ou têm problemas de saúde específicos que poderiam aumentar o risco de participação.

Critérios de exclusão adicionais para VTS-270 intratecal

1. Neurologicamente assintomática. Determinação feita pelos investigadores com base na história, exame neurológico e opinião do consultor.
2. Suspeita de infecção do sistema nervoso central
3. Deformidade da coluna vertebral que afetaria a capacidade de realizar uma punção lombar
4. Infecção de pele na região lombar
5. Uso prévio de anticoagulantes ou distúrbio hemorrágico com risco aumentado de sangramento clínico.
6. Pacientes incapazes de completar uma avaliação audiológica comportamental, incluindo avaliação de limiar de tom puro (500 Hz a 8000 Hz). Em consulta com o monitor médico e fonoaudiólogos, um ABR sedado pode ser utilizado para monitorar a ototoxicidade se o participante estiver sendo sedado para receber o IT VTS-270.
7. Pacientes que, na opinião dos investigadores, são incapazes de cumprir o protocolo ou têm problemas de saúde específicos que poderiam aumentar o risco de participação.