Kombineret intrathekal og intravenøs VTS-270-terapi for lever- og neurologiske sygdomme forbundet med Niemann-Pick-sygdom, type C1

-INKLUSIONSKRITERIER:

1. Alder større end eller lig med 3 og mindre end eller lig med 60 år gammel på tidspunktet for tilmelding

2. Diagnose af NPC1 baseret på en af ​​følgende:

   A. To NPC1-mutationer

   B. Biokemisk positiv for NPC (oxysterol/galdesyre- og sphingomyelinase-niveauer i overensstemmelse med en diagnose af NPC) og én NPC1-mutation

   • NPC1-mutationer vil blive fortolket ved hjælp af standarder etableret til fortolkning af sekvensvarianter [33].
   • Oxysterol/galdesyretest refererer til cholestan-3beta,5,6beta-triol [7, 8] eller 3beta,5alpha,6beta-trihydroxycholanic acid og dets glycinkonjugat [34].
3. Bevis for NPC1-relateret leversygdom som defineret ved en af ​​følgende:

A. Unormal leverkemi som defineret ved en af ​​følgende:

jeg. Plasmaaspartataminotransferase (AST) større end eller lig med 1,5 gange alderssvarende øvre normalgrænse

ii. Plasmaaspartataminotransferase (AST) større end eller lig med 1,25 gange den alderssvarende øvre grænse for normal og plasma alaninaminotransferase (ALT) > 1,25 gange den aldersegnede øvre normalgrænse

iii. Plasmaaspartataminotransferase (AST) større end eller lig med 1,25 gange den alderssvarende øvre grænse for normal og ASAT/ALT-forhold større end eller lig med 2,0 OG Unormal leverkemi som defineret ovenfor med mindst 8 ugers mellemrum.

B. Unormal leverultralyd* defineret som en af ​​følgende:

1. Intraparenkymale ekkogene bånd i overensstemmelse med fibrose
2. Unormal leverekkogenicitet med ASAT eller ALAT over den øvre normalgrænse.

3. Hepatomegali med ASAT eller ALAT over den øvre normalgrænse.

   For at definere hepatomegali vil vi bruge den foreslåede normalgrænse for den langsgående dimension af den højre leverlap. Disse værdier er ca. 2 standardafvigelser over middelværdien.

   C. Unormal leverstivhed (FibroScan**) for alder.

   For at definere leverstivhedsmåling vil vi bruge de normale aldersafhængige områder. Værdier over 95. centil vil blive betragtet som unormale.

4. Evne til at rejse til NIH Clinical Center gentagne gange for evaluering og opfølgning.
5. Villighed til at afbryde alle ikke-receptpligtige kosttilskud, bortset fra et alderssvarende multivitamin/mineraltilskud.
6. Stabil miglustatdosis i 3 måneder før indtræden i IV-delen af ​​forsøget.
7. Kvinder i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en effektiv præventionsmetode i hele forsøgets varighed, hvis de er seksuelt aktive.
8. Villighed til at deltage i alle aspekter af IV forsøget

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Alder <3 eller > 60 år på tidspunktet for tilmelding til forsøget.
• Forsøgspersoner, der har modtaget nogen form for parenteral cyclodextrin, en HDAC-hæmmer eller en eksperimentel behandling for NPC i de foregående seks måneder. Forudgående intrathecal VTS-270 behandling er tilladt.
• Anamnese med overfølsomhedsreaktioner over for cyclodextrin eller komponenter i formuleringen.
• Graviditet eller amning. Kvinder i den fødedygtige alder er uvillige til at bruge en yderst effektiv form for prævention (dvs. barrieremetode med sæddræbende middel, intrauterin enhed, steroid præventionsmiddel i forbindelse med en barrieremetode eller afholdenhed, hvis det er patientens baseline præference) i hele undersøgelsens varighed og i 30 dage efter deltagelse.
• Enhver systemisk infektion på tidspunktet for tilmelding.
• Neutropeni, defineret som et absolut neutrofiltal (ANC) på mindre end 1.500 pr. mikroliter. Personer med benign cyklisk/etnisk neutropeni kan blive inkluderet, hvis de ikke er klinisk symptomatiske.
• Trombocytopeni defineret som et trombocyttal mindre end 75.000 pr. mikroliter.
• Etableret historie med en kronisk koagulations- eller blødningsforstyrrelse.
• Brug af antikoagulantia inden for 3 måneder efter tilmelding
• Alvorlig eller akut leversygdom som defineret ved en af ​​følgende:

A. ASAT eller ALAT større end 10 gange alderssvarende øvre normalgrænse

B. Gulsot eller smerter i højre øvre kvadrant

C. International Normalized Ratio (INR) >1,8

• Personer med AST og ALAT større end 4 gange den alderssvarende øvre grænse for normal vil blive udelukket, hvis de har en positiv NIH Clinical Center Viral Markers Hepatitis Screen (HBsAG, anti-HCV og Anti-HAV IgM). Denne screeningstest vil ikke blive opnået, medmindre ASAT og ALAT er forhøjet. Et tilsvarende panel fra et andet laboratorium kan anvendes, hvis denne forhøjelse er noteret ved screening. Personer, der er udelukket under dette kriterium, kan blive screenet igen, efter at den akutte patologi er forsvundet (f. Hepatitis A-infektion).
• Tilstedeværelse af anæmi defineret som to standardafvigelser under normalen for alder og køn.
• Serum-kreatininniveau større end 1,5 gange den alderssvarende øvre grænse for normal ELLER FOR PERSONER >= 6 år en eGRF < 60 ml/min. 1,73 m i kvadrat
• Hæmaturi ved en enkelt urinanalyse, som defineret af American Urological Association (AUA) som fem eller flere røde blodlegemer pr. højeffektfelt ved mikroskopisk evaluering af urinsediment fra en korrekt indsamlet urinprøve. Patienten vil ikke blive udelukket, hvis to efterfølgende urinprøver er negative for hæmaturi som defineret af AUA.
• Proteinuri (1+ protein ved gentagen urinanalyse), medmindre den er vurderet og klassificeret som godartet.
• Aktiv lungesygdom, iltbehov eller klinisk signifikant anamnese med nedsat iltmætning i blodet (SaO2 <95 % på rumluft), lungeterapi, daglig brug af en hostehjælpeanordning eller lungevest, der kræver aktiv sugning, eller med en trakeostomi.

• Patienter med ukontrollerede anfald ifølge et af nedenstående kriterier.

  1. Ustabil frekvens, type eller varighed af anfald. Kvantificeret ved en anfaldslog mere end en måned før tilmelding.
  2. Person, der har behov for ændringer i antiepileptisk medicin (bortset fra dosisjusteringer for vægt) i måneden før indskrivning.
• Personer, der modtager parenteral ernæring, vil blive udelukket.
• Patienter, som efter efterforskernes mening ikke er i stand til at overholde protokollen eller har specifikke helbredsproblemer, der potentielt ville øge risikoen for deltagelse.

Yderligere eksklusionskriterier for intrathecal VTS-270

1. Neurologisk asymptomatisk. Beslutning foretaget af efterforskerne baseret på historie, neurologisk undersøgelse og konsulentinput.
2. Mistænkt infektion i centralnervesystemet
3. Spinal deformitet, der ville påvirke evnen til at udføre en lumbalpunktur
4. Hudinfektion i lænden
5. Tidligere brug af antikoagulantia eller en blødningsforstyrrelse med øget risiko for klinisk blødning.
6. Patienter, der ikke er i stand til at gennemføre en adfærdsmæssig audiologisk evaluering, inklusive vurdering af ren tone-tærskel (500 Hz til 8000 Hz). I samråd med den medicinske monitor og audiologer kan en sederet ABR anvendes til at overvåge ototoksicitet, hvis deltageren bliver bedøvet til at modtage IT VTS-270.
7. Patienter, som efter efterforskernes mening ikke er i stand til at overholde protokollen eller har specifikke helbredsproblemer, der potentielt ville øge risikoen for deltagelse.