Terapia VTS-270 combinata intratecale ed endovenosa per malattie epatiche e neurologiche associate alla malattia di Niemann-Pick, tipo C1

-CRITERIO DI INCLUSIONE:

1. Età maggiore o uguale a 3 anni e minore o uguale a 60 anni al momento dell'iscrizione

2. Diagnosi di NPC1 basata su uno dei seguenti:

   A. Due mutazioni NPC1

   B. Positivo biochimico per NPC (livelli di ossisterolo/acido biliare e sfingomielinasi coerenti con una diagnosi di NPC) e una mutazione NPC1

   • Le mutazioni di NPC1 saranno interpretate utilizzando gli standard stabiliti per l'interpretazione delle varianti di sequenza [33].
   • Il test dell'ossisterolo/acido biliare si riferisce all'acido colestan-3beta,5,6beta-triolo [7, 8] o 3beta,5alfa,6beta-triidrossicolanico e al suo coniugato glicina [34].
3. Evidenza di malattia epatica correlata a NPC1 come definita da uno dei seguenti:

A. Chimica epatica anormale come definita da uno dei seguenti:

io. Aspartato aminotransferasi plasmatica (AST) maggiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore del normale adeguato all'età

ii. Aspartato aminotransferasi plasmatica (AST) maggiore o uguale a 1,25 volte il limite superiore normale appropriato all'età e alanina aminotransferasi plasmatica (ALT) > 1,25 volte il limite superiore normale appropriato all'età

iii. Aspartato aminotransferasi plasmatica (AST) maggiore o uguale a 1,25 volte il limite superiore normale appropriato all'età e rapporto AST/ALT maggiore o uguale a 2,0 E chimica epatica anormale come definita sopra ad almeno 8 settimane di distanza.

B. Ecografia epatica anomala* definita come una delle seguenti:

1. Bande ecogeniche intraparenchimali compatibili con fibrosi
2. Ecogenicità epatica anormale con AST o ALT al di sopra del limite superiore della norma.

3. Epatomegalia con AST o ALT sopra il limite superiore della norma.

   Per definire l'epatomegalia, utilizzeremo il limite suggerito di normale della dimensione longitudinale del lobo destro del fegato. Questi valori sono circa 2 deviazioni standard al di sopra della media.

   C. Rigidità epatica anormale (FibroScan**) per l'età.

   Per definire la misurazione della rigidità epatica utilizzeremo i normali intervalli dipendenti dall'età. I valori superiori al 95° percentile saranno considerati anomali.

4. Capacità di recarsi ripetutamente al Centro clinico NIH per valutazione e follow-up.
5. Disponibilità a interrompere tutti gli integratori non soggetti a prescrizione medica, ad eccezione di un integratore multivitaminico/minerale adatto all'età.
6. Dose stabile di miglustat per 3 mesi prima dell'ingresso nella parte IV dello studio.
7. Le donne in età riproduttiva devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo efficace per tutta la durata della sperimentazione se sessualmente attive.
8. Disponibilità a partecipare a tutti gli aspetti del processo IV

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Età <3 o > 60 anni al momento dell'iscrizione alla sperimentazione.
• Soggetti che hanno ricevuto qualsiasi forma di ciclodestrina parenterale, un inibitore dell'HDAC o una terapia sperimentale per NPC nei sei mesi precedenti. È consentito un precedente trattamento intratecale con VTS-270.
• Storia di reazioni di ipersensibilità alla ciclodestrina o ai componenti della formulazione.
• Gravidanza o allattamento. Donne in età fertile non disposte a utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace (ad esempio, metodo di barriera con spermicida, dispositivo intrauterino, contraccettivo steroideo in combinazione con un metodo di barriera o astinenza se è la preferenza di base del paziente) per la durata dello studio e per 30 giorni dopo la partecipazione.
• Qualsiasi infezione sistemica al momento dell'arruolamento.
• Neutropenia, definita come una conta assoluta dei neutrofili (ANC) inferiore a 1.500 per microlitro. I soggetti con neutropenia ciclica/etnica benigna possono essere arruolati se non clinicamente sintomatici.
• Trombocitopenia definita come conta piastrinica inferiore a 75.000 per microlitro.
• Storia accertata di un disturbo cronico della coagulazione o della coagulazione.
• Uso di anticoagulanti entro 3 mesi dall'arruolamento
• Malattia epatica grave o acuta come definita da uno dei seguenti:

A. AST o ALT superiori a 10 volte il limite superiore normale adeguato all'età

B. Ittero o dolore al quadrante superiore destro

C. Rapporto internazionale normalizzato (INR) >1,8

• Gli individui con AST e ALT superiori a 4 volte il limite superiore normale appropriato per l'età saranno esclusi se hanno uno screening positivo per l'epatite dei marcatori virali del Centro clinico NIH (HBsAG, IgM anti-HCV e anti-HAV). Questo test di screening non sarà ottenuto a meno che AST e ALT non siano elevati. È possibile utilizzare un pannello equivalente di un altro laboratorio se tale elevazione viene rilevata durante lo screening. Gli individui esclusi in base a questo criterio possono essere sottoposti a un nuovo screening dopo che la patologia acuta si è risolta (ad es. infezione da epatite A).
• Presenza di anemia definita come due deviazioni standard al di sotto del normale per età e sesso.
• Livello di creatinina sierica superiore a 1,5 volte il limite superiore del normale adeguato all'età OPPURE PER INDIVIDUI >= 6 anni di età un eGRF < 60 mL/min 1,73 m²
• Ematuria su una singola analisi delle urine, come definito dall'American Urological Association (AUA) come cinque o più globuli rossi per campo ad alta potenza sulla valutazione microscopica del sedimento urinario da un campione di analisi delle urine correttamente raccolto. Il paziente non sarà escluso se due successivi campioni di urina sono negativi per ematuria come definito dall'AUA.
• Proteinuria (1+ proteina su analisi delle urine ripetute) a meno che valutata e classificata come benigna.
• Malattia polmonare attiva, fabbisogno di ossigeno o anamnesi clinicamente significativa di ridotta saturazione di ossigeno nel sangue (SaO2 <95% nell'aria ambiente), terapia polmonare, uso quotidiano di un dispositivo di assistenza per la tosse o di un giubbotto polmonare, che richiede un'aspirazione attiva o con una tracheostomia.

• Pazienti con crisi epilettiche incontrollate secondo uno dei criteri seguenti.

  1. Frequenza, tipo o durata instabili delle crisi. Quantificato da un registro dei sequestri oltre un mese prima dell'arruolamento.
  2. Soggetto che richiede modifiche ai farmaci antiepilettici (diversi dagli aggiustamenti della dose per il peso) nel mese precedente l'arruolamento.
• Saranno esclusi gli individui che ricevono nutrizione parenterale.
• Pazienti che, secondo gli investigatori, non sono in grado di rispettare il protocollo o hanno problemi di salute specifici che potrebbero aumentare il rischio di partecipazione.

Ulteriori criteri di esclusione per VTS-270 intratecale

1. Neurologicamente asintomatico. Determinazione fatta dagli investigatori in base all'anamnesi, all'esame neurologico e al contributo del consulente.
2. Sospetta infezione del sistema nervoso centrale
3. Deformità della colonna vertebrale che avrebbe un impatto sulla capacità di eseguire una puntura lombare
4. Infezione cutanea nella regione lombare
5. Precedente uso di anticoagulanti o un disturbo della coagulazione con aumentato rischio di sanguinamento clinico.
6. Pazienti incapaci di completare una valutazione audiologica comportamentale inclusa la valutazione della soglia del tono puro (da 500 Hz a 8000 Hz). In consultazione con il monitor medico e gli audiologi, un ABR sedato può essere utilizzato per monitorare l'ototossicità se il partecipante viene sedato per ricevere IT VTS-270.
7. Pazienti che, secondo gli investigatori, non sono in grado di rispettare il protocollo o hanno problemi di salute specifici che potrebbero aumentare il rischio di partecipazione.