膵臓腺癌におけるチェックポイントベースの免疫療法の有効性を可能にする腸内微生物叢の調節

包含基準:

• 組織学的に確認された膵臓腺癌。 腺癌以外の組織型、または混合組織型は対象外です。 *注:研究治療の前に組織学を確認する必要がありますが、参加者は膵臓腺癌と一致する画像結果に基づいて研究に同意し、診断と研究生検を同時に受けることができます。
• 臨床病期 I および II の疾患 (AJCC 第 8 版による)
• -NCCNガイドライン1.2018で定義され、膵臓プロトコル二相CTイメージングに基づく切除可能な膵臓癌。 マルチ検出器コンピューター断層撮影法 (MDCT) 血管造影は、造影剤の膵臓および門脈相で得られた画像を使用して、2 相膵臓プロトコルを使用して薄い、できればサブミリの軸方向セクションを取得することによって実行されます。
• 動脈腫瘍との接触なし（腹腔動脈[CA]、上腸間膜動脈[SMA]、または総肝動脈[CHA]）
• 上腸間膜静脈（SMV）または門脈（PV）と腫瘍が接触していないか、静脈の輪郭が不規則で180°以下の接触がない
• -患者は治療前の生検と決定的な外科的切除に同意する必要があります
• 0または1のECOGパフォーマンスステータス
• 膵臓がんの診断のための前治療なし
• 正常な臓器および骨髄機能
• 絶対好中球数 (ANC) ≥1500/μL
• 血小板≧100,000/μL
• ヘモグロビン≧9.0g/dLまたは≧5.6mmol/La

• 腎クレアチニン OR クレアチニンクリアランスによって測定または計算 (クレアチニンまたは CrCl の代わりに GFR を使用することもできます) ≤1.5 × ULN OR

  クレアチニンレベルが 1.5 × 制度上の ULN を超える参加者の場合、30 mL/分以上

• -肝臓の総ビリルビン≤1.5×ULNまたは総ビリルビンレベル> 1.5×ULNの参加者の直接ビリルビン≤ULN
• AST (SGOT) および ALT (SGPT) ≤2.5 × ULN
• 凝固 国際正規化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）
• -活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤1.5×ULN（PTまたはaPTTが抗凝固剤の使用目的の治療範囲内にある限り、参加者が抗凝固療法を受けていない場合）
• ALT (SGPT) = アラニンアミノトランスフェラーゼ (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ); AST (SGOT) = アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ); GFR=糸球体濾過率; ULN=正常の上限。
• 基準は、エリスロポエチンへの依存がなく、過去 2 週間以内に濃縮赤血球 (pRBC) 輸血なしで満たされている必要があります。
• クレアチニン クリアランス (CrCl) は、機関の基準に従って計算する必要があります。 注: この表には、治療の適格性を定義する臨床検査値の要件が含まれています。臨床検査値の要件は、特定の化学療法の投与に関する地域の規制およびガイドラインに従って調整する必要があります。
• 書面によるインフォームド コンセント文書を理解し、署名する能力。 -参加者は、予定された訪問、治療計画、臨床検査、およびその他の研究手順を遵守する意欲と能力を備えている必要があります。
• 女性の参加者は、妊娠しておらず (付録 1 を参照)、授乳中でなく、以下の条件の少なくとも 1 つに該当する場合に参加資格があります。
• -付録1で定義されている出産の可能性のある女性（WOCBP）ではない、または
• -治療期間中、および研究治療の最後の投与後少なくとも120日プラス30日（月経周期）の間、付録1の避妊ガイダンスに従うことに同意するWOCBP。
• WOCBPで性的に活発な男性は、避妊方法の指示に従うことに同意する必要があります（付録1を参照） 研究治療による治療期間中および治療完了後合計180日間。 また、男性の参加者は、この期間中の精子提供を控えることをいとわない必要があります。

除外基準:

• 境界切除可能な、局所進行性または遠隔転移性疾患
• -膵臓がんの決定的な外科的切除を行う病状は、罹患率/死亡率が高いため禁忌です

• -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患があります（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイド、または免疫抑制薬の使用による）。 補充療法（例、副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法）は、全身療法の一種とは見なされません。

  4.以下の病歴および併発疾患：

  •副腎代替ステロイド用量を除いて、コルチコステロイド（> 10 mgの毎日のプレドニゾン相当）または他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする状態の参加者 活動的な自己免疫疾患がない場合の副腎置換ステロイド用量を除く研究治療投与の14日以内。

注: 研究治療開始の 7 日前までの短期間のステロイド (< 5 日) による治療は許可されています。 気管支拡張剤の断続的な使用、吸入ステロイド、または局所ステロイド注射の断続的な使用を必要とする喘息の参加者は、研究から除外されません。

• -症候性であるか、疑わしい治療関連の肺毒性の検出または管理を妨げる可能性のある間質性肺疾患。

• -以下のいずれかを含むがこれらに限定されない、制御されていないまたは重大な心血管疾患：

  • -過去6か月以内の心筋梗塞または脳卒中/一過性脳虚血発作
  • -過去3か月以内の制御されていない狭心症
  • -臨床的に重大な不整脈の病歴（心室頻脈、心室細動、トルサード ド ポアントなど）
  • -他の臨床的に重要な心疾患の病歴（例、心筋症、ニューヨーク心臓協会の機能分類IIIからIVのうっ血性心不全、心膜炎、重大な心嚢液貯留、または心筋炎）
  • 毎日の酸素補給療法に対する心血管疾患関連の要件。
• -非経口または経口の抗菌、抗ウイルスまたは抗真菌療法を必要とする制御されていない活動的な感染の証拠 研究でのスクリーニングの28日前。
• -抗生物質または抗真菌剤による慢性的な全身経口治療を必要とする状態の参加者

• -クローン病および潰瘍性大腸炎を含む制御されていない炎症性消化管疾患。

  • -アクティブな、既知の、または疑われる自己免疫疾患のある参加者。 -白斑、I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫状態による残存甲状腺機能低下症の参加者、バセドウ病の病歴を持つ甲状腺機能正常の参加者（自己免疫性甲状腺障害が疑われる参加者は、サイログロブリンおよび甲状腺ペルオキシダーゼ抗体および甲状腺刺激免疫グロブリンが検査前に陰性でなければなりません研究治療の初回投与）、全身治療を必要としない乾癬、または外部トリガーがない場合に再発が予想されない状態は、主任研究者と話し合った後に登録することが許可されています。
  • -治験薬の初回投与前30日以内に生ワクチンを接種した。 生ワクチンの例には、はしか、おたふくかぜ、風疹、水痘/帯状疱疹 (水ぼうそう)、黄熱病、狂犬病、カルメット-ゲラン菌 (BCG)、および腸チフスワクチンが含まれますが、これらに限定されません。 注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般にウイルス死滅ワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザ ワクチン (FluMist® など) は弱毒生ワクチンであり、許可されていません。 *注: 計画された脾臓摘出術を受ける予定の参加者については、肺炎連鎖球菌、髄膜炎菌、インフルエンザ菌 b 型およびインフルエンザウイルスに対するワクチン接種を、外科的介入の少なくとも 2 週間後に行う必要があります。
  • -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）、既知の活動性A型肝炎、または既知のB型またはC型肝炎感染。
  • -過去6か月以内の急性憩室炎の病歴または現在の慢性下痢
  • -研究中に他の形態の抗腫瘍療法または外科療法が必要になると予想される
  • 妊娠中または授乳中の女性
  • -72時間以内に尿妊娠検査が陽性であるか、登録前に妊娠検査を受けていないWOCBP（付録1を参照）。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。

注: スクリーニング妊娠検査と試験治療の最初の投与との間に 72 時間以上経過した場合、別の妊娠検査 (尿または血清) を実施し、被験者が治験薬の投与を開始するために陰性でなければなりません。

• -妊娠のリスクを最小限に抑えるために許容される方法を使用したくない、または使用できないWOCBP（付録1を参照） 研究期間全体および研究治療の最後の投与から120日プラス30日（月経周期）後。 継続的に異性愛活動を行っていない WOCBP も避妊要件を免除されますが、セクション 20 で説明されているように妊娠検査を受ける必要があります。
• パートナーがWOCBPである場合、効果的な避妊を使用していない性的に活発な肥沃な男性
• 原発性免疫不全の病歴
• -ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎の病歴があるか、現在肺臓炎があります。
• -臓器同種移植片または同種骨髄移植の病歴。
• -患者の膵臓腫瘍の治療のための以前の放射線療法、免疫療法、または生物学的（「標的」）療法。 胆管ステントは許可されています。
• -適格性スクリーニング時に再発リスクが5％を超える過去2年以内の他の浸潤性癌腫の治療。 上皮内がんおよび皮膚の基底細胞がん/扁平上皮がんは許可されます。
• -研究開始前の4週間以内の治験薬研究への参加 治療。
• -腹腔鏡検査を除く大手術、研究治療の開始から4週間以内、完全な回復はありません。
• -治療またはそのコンポーネントのいずれかを研究するためのアレルギーの病歴