Modulazione del microbioma intestinale per consentire l'efficacia dell'immunoterapia basata su checkpoint nell'adenocarcinoma pancreatico

Criterio di inclusione:

• Adenocarcinoma pancreatico confermato istologicamente. Le istologie diverse dall'adenocarcinoma, o eventuali istologie miste, NON saranno ammissibili. *Nota: l'istologia deve essere confermata prima del trattamento in studio, tuttavia, i partecipanti possono essere acconsentiti allo studio sulla base di risultati di imaging coerenti con l'adenocarcinoma pancreatico e quindi sottoposti a biopsia diagnostica e di ricerca contemporaneamente.
• Malattia in stadio clinico I e II (secondo AJCC 8th ed)
• Carcinoma pancreatico resecabile come definito dalle linee guida NCCN 1.2018 e basato sull'imaging TC a doppia fase del protocollo pancreatico. È richiesta l'angiografia con tomografia computerizzata multi-detettore (MDCT), eseguita acquisendo sezioni assiali sottili, preferibilmente sub-millimetriche, utilizzando un protocollo pancreatico a doppia fase, con immagini ottenute nella fase pancreatica e venosa portale dell'enhancement di contrasto.
• Nessun contatto con il tumore arterioso (asse celiaco [CA], arteria mesenterica superiore [SMA] o arteria epatica comune [CHA])
• Nessun contatto del tumore con la vena mesenterica superiore (SMV) o la vena porta (PV) o contatto ≤180° senza irregolarità del contorno della vena
• I pazienti devono accettare la biopsia pre-trattamento e la resezione chirurgica definitiva
• Performance status ECOG di 0 o 1
• Nessun trattamento precedente per la diagnosi di cancro al pancreas
• Normale funzione degli organi e del midollo
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/µL
• Piastrine ≥100 000/µL
• Emoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/La

• Creatinina renale OR Misurata o calcolata dalla clearance della creatinina (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o CrCl) ≤1,5 ​​× ULN OR

  ≥30 ml/min per partecipante con livelli di creatinina >1,5 × ULN istituzionale

• Bilirubina epatica totale ≤1,5 ​​× ULN O bilirubina diretta ≤ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale >1,5 × ULN
• AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN
• Coagulazione Rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT)
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
• ALT (SGPT)=alanina aminotransferasi (transaminasi sierica glutammico piruvica); AST (SGOT)=aspartato aminotransferasi (transaminasi sierica glutammica ossalacetica); GFR=velocità di filtrazione glomerulare; ULN=limite superiore della norma.
• I criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusione di globuli rossi concentrati (pRBC) nelle ultime 2 settimane.
• La clearance della creatinina (CrCl) deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale. Nota: questa tabella include i requisiti dei valori di laboratorio che definiscono l'idoneità per il trattamento; i requisiti dei valori di laboratorio devono essere adattati secondo le normative locali e le linee guida per la somministrazione di chemioterapie specifiche.
• Capacità di comprendere e firmare un documento di consenso informato scritto. Il partecipante deve avere la volontà e la capacità di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio.
• Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta (vedi Appendice 1), non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:
• Non una donna in età fertile (WOCBP) come definito nell'Appendice 1 OPPURE
• Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva nell'Appendice 1 durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni più 30 giorni (un ciclo mestruale) dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi contraccettivi (vedere Appendice 1) per la durata del trattamento con i trattamenti in studio e per un totale di 180 giorni dopo il completamento del trattamento. Inoltre, i partecipanti di sesso maschile devono essere disposti ad astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo.

Criteri di esclusione:

• Malattia borderline resecabile, localmente avanzata o metastatica a distanza
• Qualsiasi condizione medica che renda controindicata la resezione chirurgica definitiva del carcinoma pancreatico a causa dell'elevato rischio di morbilità/mortalità

• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ossia, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (p. es., tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico.

  4. Storia medica e malattia concomitante come di seguito:

  • Partecipanti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del trattamento in studio ad eccezione delle dosi di steroidi sostitutivi surrenalici > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone in assenza di malattia autoimmune attiva.

Nota: è consentito il trattamento con un breve ciclo di steroidi (<5 giorni) fino a 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. I partecipanti con asma che richiedono un uso intermittente uso intermittente di broncodilatatori, steroidi per via inalatoria o iniezioni locali di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio.

• Malattia polmonare interstiziale sintomatica o che può interferire con il rilevamento o la gestione della sospetta tossicità polmonare correlata al trattamento.

• Malattie cardiovascolari non controllate o significative incluse, ma non limitate a, una delle seguenti:

  • Infarto del miocardio o ictus/attacco ischemico transitorio negli ultimi 6 mesi
  • Angina incontrollata negli ultimi 3 mesi
  • Qualsiasi storia di aritmie clinicamente significative (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsioni di punta)
  • Storia di altre cardiopatie clinicamente significative (p. es., cardiomiopatia, insufficienza cardiaca congestizia con classificazione funzionale da III a IV della New York Heart Association, pericardite, versamento pericardico significativo o miocardite)
  • Requisito correlato a malattie cardiovascolari per l'ossigenoterapia supplementare giornaliera.
• - Evidenza di infezione attiva incontrollata, che richiede terapia antibatterica, antivirale o antimicotica parenterale o orale ≤ 28 giorni prima dello screening nello studio.
• - Partecipanti con una condizione che richiede un trattamento orale sistemico cronico con antibiotici o antimicotici

• Qualsiasi malattia infiammatoria gastrointestinale incontrollata, inclusa la malattia di Crohn e la colite ulcerosa.

  • - Partecipanti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Partecipanti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, partecipanti eutiroidei con una storia di morbo di Grave (i partecipanti con sospetti disturbi autoimmuni della tiroide devono essere negativi per gli anticorpi anti-tireoglobulina e perossidasi tiroidea e per l'immunoglobulina stimolante la tiroide prima della prima dose del trattamento in studio), la psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno sono autorizzate a iscriversi dopo averne discusso con il Principal Investigator.
  • - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti. *Nota: per i partecipanti che saranno sottoposti a splenectomia pianificata, le vaccinazioni contro S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae di tipo b e virus dell'influenza devono essere somministrate almeno 2 settimane dopo l'intervento chirurgico.
  • Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto, epatite A attiva nota o infezione da epatite B o C nota.
  • Storia di diverticolite acuta negli ultimi 6 mesi o diarrea cronica in corso
  • Si prevede che richieda qualsiasi altra forma di terapia antineoplastica o chirurgica durante lo studio
  • Donne in gravidanza o in allattamento
  • Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore o nessun test di gravidanza prima della registrazione (vedi Appendice 1). Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

Nota: nel caso in cui siano trascorse più di 72 ore tra il test di gravidanza di screening e la prima dose del trattamento in studio, deve essere eseguito un altro test di gravidanza (urina o siero) e deve risultare negativo affinché il soggetto possa iniziare a ricevere il farmaco in studio.

• WOCBP che non vogliono o non sono in grado di utilizzare un metodo accettabile per ridurre al minimo il rischio di gravidanza (vedere Appendice 1) per l'intero periodo di studio e 120 giorni più 30 giorni (un ciclo mestruale) dopo l'ultima dose del trattamento in studio. I WOCBP che sono continuamente non eterosessuali attivi sono anch'essi esentati dai requisiti contraccettivi, ma devono comunque sottoporsi a test di gravidanza come descritto nella sezione 20.
• Uomini fertili sessualmente attivi che non usano un controllo delle nascite efficace se i loro partner sono WOCBP
• Storia di immunodeficienza primaria
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
• Storia di allotrapianto d'organo o trapianto allogenico di midollo osseo.
• Qualsiasi precedente radioterapia, immunoterapia o terapia biologica ("mirata") per il trattamento del tumore pancreatico del paziente. Lo stent biliare è consentito.
• Trattamento per altri carcinomi invasivi negli ultimi due anni che presentano un rischio di recidiva superiore al 5% al ​​momento dello screening di idoneità. Sono ammessi carcinoma in situ e carcinoma basocellulare/carcinoma a cellule squamose della pelle.
• - Partecipazione a qualsiasi studio sui farmaci sperimentali entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Chirurgia maggiore, esclusa laparoscopia, entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio, senza recupero completo.
• Storia di allergia per studiare i trattamenti o uno qualsiasi dei suoi componenti