Modulacja mikrobiomu jelitowego w celu umożliwienia skuteczności immunoterapii opartej na punktach kontrolnych w gruczolakoraku trzustki

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzony gruczolakorak trzustki. Histologie inne niż gruczolakorak lub jakiekolwiek mieszane histologie NIE będą się kwalifikować. *Uwaga: histologia musi zostać potwierdzona przed leczeniem w ramach badania, jednak uczestnicy mogą otrzymać zgodę na badanie na podstawie wyników badań obrazowych zgodnych z gruczolakorakiem trzustki, a następnie jednocześnie przejść biopsję diagnostyczną i badawczą.
• Choroba w stadium klinicznym I i II (zgodnie z 8. wydaniem AJCC)
• Rak trzustki nadający się do resekcji zgodnie z wytycznymi NCCN 1.2018 i oparty na protokole dwufazowego obrazowania TK trzustki. Wymagana jest angiografia wielodetektorowej tomografii komputerowej (MDCT), wykonywana poprzez pobranie cienkich, najlepiej submilimetrowych, osiowych przekrojów z zastosowaniem protokołu dwufazowego dla trzustki, z obrazami uzyskanymi w fazie trzustki i żyły wrotnej ze wzmocnieniem kontrastowym.
• Brak kontaktu guza tętniczego (oś trzewna [CA], tętnica krezkowa górna [SMA] lub tętnica wątrobowa wspólna [CHA])
• Brak kontaktu guza z żyłą krezkową górną (SMV) lub żyłą wrotną (PV) lub kontakt ≤180° bez nieregularności konturu żyły
• Pacjenci muszą wyrazić zgodę na biopsję przed leczeniem i ostateczną resekcję chirurgiczną
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1
• Brak wcześniejszego leczenia w celu rozpoznania raka trzustki
• Normalna funkcja narządów i szpiku
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500/µl
• Płytki krwi ≥100 000/µL
• Hemoglobina ≥9,0 g/dl lub ≥5,6 mmol/la

• OR kreatyniny nerkowej Mierzone lub obliczane na podstawie klirensu kreatyniny (GFR można również stosować zamiast kreatyniny lub CrCl) ≤1,5 ​​× GGN LUB

  ≥30 ml/min dla uczestnika ze stężeniem kreatyniny >1,5 × ULN w placówce

• Wątrobowa bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej >1,5 × GGN
• AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤2,5 × GGN
• Koagulacja Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT)
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× GGN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
• ALT (SGPT) = aminotransferaza alaninowa (transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy); AST (SGOT)=aminotransferaza asparaginianowa (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy); GFR = wskaźnik przesączania kłębuszkowego; GGN = górna granica normy.
• Kryteria muszą być spełnione bez uzależnienia od erytropoetyny i bez transfuzji koncentratu krwinek czerwonych (pRBC) w ciągu ostatnich 2 tygodni.
• Klirens kreatyniny (CrCl) należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji. Uwaga: Ta tabela zawiera wymagania dotyczące wartości laboratoryjnych określających kwalifikowalność do leczenia; wymagania dotyczące wartości laboratoryjnych należy dostosować do lokalnych przepisów i wytycznych dotyczących podawania określonych chemioterapii.
• Umiejętność zrozumienia i podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Uczestnik musi mieć chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.
• Uczestniczka kwalifikuje się do udziału, jeśli nie jest w ciąży (patrz Załącznik 1), nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:
• Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) zgodnie z definicją w Załączniku 1 LUB
• WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku 1 w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni plus 30 dni (cykl menstruacyjny) po ostatniej dawce badanego leku.
• Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji (patrz Załącznik 1) przez cały okres leczenia badanym lekiem i łącznie przez 180 dni po zakończeniu leczenia. Ponadto uczestnicy płci męskiej muszą być gotowi powstrzymać się od dawstwa nasienia w tym czasie.

Kryteria wyłączenia:

• Choroba z pogranicza resekcji, miejscowo zaawansowana lub odległa choroba z przerzutami
• Każdy stan chorobowy, który sprawia, że ​​ostateczna chirurgiczna resekcja raka trzustki jest przeciwwskazana ze względu na wysokie ryzyko zachorowalności/śmiertelności

• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.

  4. Wywiad medyczny i choroby współistniejące jak poniżej:

  • Uczestnicy ze stanem wymagającym ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku, z wyjątkiem dawek steroidów zastępujących nadnercza > równoważnych 10 mg prednizonu na dobę przy braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.

Uwaga: Dozwolone jest leczenie krótkim kursem sterydów (< 5 dni) do 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Uczestnicy z astmą, którzy wymagają okresowego stosowania leków rozszerzających oskrzela, sterydów wziewnych lub miejscowych zastrzyków steroidowych, nie byliby wykluczeni z badania.

• Śródmiąższowa choroba płuc, która jest objawowa lub może przeszkadzać w wykrywaniu lub leczeniu podejrzewanej toksyczności płucnej związanej z leczeniem.

• Niekontrolowana lub istotna choroba układu krążenia, w tym między innymi:

  • Zawał mięśnia sercowego lub udar/przemijający napad niedokrwienny w ciągu ostatnich 6 miesięcy
  • Niekontrolowana dusznica bolesna w ciągu ostatnich 3 miesięcy
  • Każda historia klinicznie istotnych zaburzeń rytmu (takich jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsades de pointes)
  • Historia innych klinicznie istotnych chorób serca (np. kardiomiopatia, zastoinowa niewydolność serca z klasyfikacją czynnościową III do IV według New York Heart Association, zapalenie osierdzia, znaczny wysięk osierdziowy lub zapalenie mięśnia sercowego)
  • Zapotrzebowanie na codzienną uzupełniającą tlenoterapię związaną z chorobami układu sercowo-naczyniowego.
• Dowód na niekontrolowaną, aktywną infekcję, wymagającą pozajelitowego lub doustnego leczenia przeciwbakteryjnego, przeciwwirusowego lub przeciwgrzybiczego ≤ 28 dni przed badaniem przesiewowym.
• Uczestnicy ze stanem wymagającym przewlekłego ogólnoustrojowego leczenia doustnego antybiotykami lub lekami przeciwgrzybiczymi

• Każda niekontrolowana choroba zapalna przewodu pokarmowego, w tym choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego.

  • Uczestnicy z aktywną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Uczestnicy z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, uczestnicy z eutyreozą z chorobą Gravesa-Basedowa w wywiadzie (uczestnicy z podejrzeniem autoimmunologicznych chorób tarczycy muszą być ujemni pod względem przeciwciał przeciw tyreoglobulinie i peroksydazie tarczycowej oraz immunoglobuliny stymulującej tarczycę przed pierwszą dawkę badanego leku), łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, które nie spodziewa się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą zostać włączeni po omówieniu z głównym badaczem.
  • Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone. *Uwaga: w przypadku osób, które będą miały planową splenektomię, szczepienia przeciwko S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae typ b i wirusowi grypy powinny być podane co najmniej 2 tygodnie po zabiegu chirurgicznym.
  • Znany ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV), znane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu A lub znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
  • Historia ostrego zapalenia uchyłków w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub aktualna przewlekła biegunka
  • Oczekuje się, że podczas badania będzie wymagać jakiejkolwiek innej formy leczenia przeciwnowotworowego lub chirurgicznego
  • Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
  • WOCBP, który ma pozytywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin lub nie ma testu ciążowego przed rejestracją (patrz Załącznik 1). Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

Uwaga: w przypadku, gdy między przesiewowym testem ciążowym a pierwszą dawką badanego leku upłynęły > 72 godziny, należy wykonać kolejny test ciążowy (z moczu lub surowicy), który musi dać wynik ujemny, aby pacjentka mogła rozpocząć przyjmowanie badanego leku.

• WOCBP, które nie chcą lub nie mogą zastosować akceptowalnej metody w celu zminimalizowania ryzyka ciąży (patrz Załącznik 1) przez cały okres badania i 120 dni plus 30 dni (cykl menstruacyjny) po ostatniej dawce badanego leku. WOCBP, które stale nie są aktywne heteroseksualnie, są również zwolnione z wymogu antykoncepcji, ale nadal muszą przejść testy ciążowe, jak opisano w sekcji 20.
• Aktywni seksualnie, płodni mężczyźni niestosujący skutecznej antykoncepcji, jeśli ich partnerki są WOCBP
• Historia pierwotnego niedoboru odporności
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.
• Historia alloprzeszczepu narządu lub allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego.
• Jakakolwiek wcześniejsza radioterapia, immunoterapia lub terapia biologiczna („celowana”) w leczeniu guza trzustki pacjenta. Stent do dróg żółciowych jest dozwolony.
• Leczenie innych raków inwazyjnych w ciągu ostatnich dwóch lat, u których ryzyko nawrotu w momencie kwalifikacji jest większe niż 5%. Dozwolony jest rak in situ i rak podstawnokomórkowy/rak kolczystokomórkowy skóry.
• Udział w jakimkolwiek badaniu badanego leku w ciągu 4 tygodni poprzedzających rozpoczęcie leczenia w ramach badania.
• Poważny zabieg chirurgiczny, z wyłączeniem laparoskopii, w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania, bez całkowitego wyzdrowienia.
• Historia alergii na badane leczenie lub którykolwiek z jego składników