Modulace střevního mikrobiomu pro umožnění účinnosti imunoterapie založené na kontrolních bodech u adenokarcinomu pankreatu

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený adenokarcinom pankreatu. Jiné histologie než adenokarcinom nebo jakékoli smíšené histologie NEBUDOU vhodné. *Poznámka: histologie musí být potvrzena před studijní léčbou, nicméně účastníci mohou získat souhlas se studiem na základě zobrazovacích výsledků konzistentních s adenokarcinomem pankreatu a poté současně podstoupit diagnostickou a výzkumnou biopsii.
• Onemocnění klinického stadia I a II (podle AJCC 8. vydání)
• Resekabilní karcinom pankreatu, jak je definován v NCCN Guidelines 1.2018 a založený na pankreatickém protokolu dvoufázového CT zobrazení. Vyžaduje se multidetektorová počítačová tomografie (MDCT) angiografie, prováděná získáním tenkých, nejlépe submilimetrových, axiálních řezů pomocí dvoufázového pankreatického protokolu, se snímky získanými v pankreatické a portální žilní fázi zvýšení kontrastu.
• Žádný kontakt s arteriálním nádorem (celiakální osa [CA], arteria mesenterica superior [SMA] nebo arteria hepatica [CHA])
• Žádný kontakt nádoru s horní mezenterickou žílou (SMV) nebo portální žílou (PV) nebo kontakt ≤180° bez nepravidelnosti tvaru žíly
• Pacienti musí souhlasit s biopsií před léčbou a definitivní chirurgickou resekcí
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
• Žádná předchozí léčba pro diagnostiku rakoviny slinivky břišní
• Normální funkce orgánů a kostní dřeně
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/µL
• Krevní destičky ≥100 000/µL
• Hemoglobin ≥9,0 g/dl nebo ≥5,6 mmol/La

• Renální kreatinin OR Měřeno nebo vypočteno clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) ≤1,5 ​​× ULN NEBO

  ≥30 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu >1,5 × institucionální ULN

• Celkový bilirubin v játrech ≤ 1,5 × ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN
• AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN
• Koagulace Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT)
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• ALT (SGPT) = alaninaminotransferáza (sérová glutamát-pyruvtransamináza); AST (SGOT) = aspartátaminotransferáza (sérová glutamátová oxalooctová transamináza); GFR = rychlost glomerulární filtrace; ULN=horní hranice normálu.
• Kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze balených červených krvinek (pRBC) během posledních 2 týdnů.
• Clearance kreatininu (CrCl) by se měla vypočítat podle institucionálního standardu. Poznámka: Tato tabulka obsahuje požadavky na laboratorní hodnotu definující způsobilost pro léčbu; požadavky na laboratorní hodnoty by měly být přizpůsobeny místním předpisům a pokynům pro podávání specifických chemoterapií.
• Schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a podepsat jej. Účastník musí mít ochotu a schopnost dodržovat plánované návštěvy, léčebné plány, laboratorní testy a další studijní postupy.
• Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná (viz Příloha 1), nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:
• Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definována v Dodatku 1 NEBO
• WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období a po dobu nejméně 120 dnů plus 30 dnů (menstruační cyklus) řídit pokyny pro antikoncepci v příloze 1 po poslední dávce studijní léčby.
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce (viz Příloha 1) po dobu trvání léčby studijní léčbou (léčbami) a celkem 180 dní po ukončení léčby. Kromě toho musí být mužští účastníci během této doby ochotni zdržet se darování spermatu.

Kritéria vyloučení:

• Hraničně resekabilní, lokálně pokročilé nebo vzdálené metastatické onemocnění
• Jakýkoli zdravotní stav, který činí definitivní chirurgickou resekci rakoviny pankreatu kontraindikovanou z důvodu vysokého rizika morbidity/úmrtnosti

• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby.

  4. Anamnéza a souběžné onemocnění, jak je uvedeno níže:

  • Účastníci se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studijní léčby, s výjimkou steroidních substitučních dávek nadledvinek > 10 mg ekvivalentu prednisonu denně v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.

Poznámka: Léčba krátkou léčbou steroidy (< 5 dní) až 7 dní před zahájením studijní léčby je povolena. Účastníci s astmatem, kteří vyžadují intermitentní užívání intermitentního užívání bronchodilatancií, inhalačních steroidů nebo lokálních injekcí steroidů, nebudou ze studie vyloučeni.

• Intersticiální plicní onemocnění, které je symptomatické nebo může interferovat s detekcí nebo léčbou podezření na plicní toxicitu související s léčbou.

• Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně, ale bez omezení, kterékoli z následujících:

  • Infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda/přechodná ischemická ataka během posledních 6 měsíců
  • Nekontrolovaná angina pectoris během posledních 3 měsíců
  • Jakákoli anamnéza klinicky významných arytmií (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo torsades de pointes)
  • Anamnéza jiného klinicky významného srdečního onemocnění (např. kardiomyopatie, městnavé srdeční selhání s funkční klasifikací III až IV New York Heart Association, perikarditida, významný perikardiální výpotek nebo myokarditida)
  • Požadavek na každodenní doplňkovou oxygenoterapii související s kardiovaskulárním onemocněním.
• Důkaz nekontrolované aktivní infekce vyžadující parenterální nebo perorální antibakteriální, antivirovou nebo antifungální terapii ≤ 28 dní před screeningem studie.
• Účastníci se stavem vyžadujícím chronickou systémovou perorální léčbu buď antibiotiky nebo antimykotiky

• Jakékoli nekontrolované zánětlivé onemocnění GI včetně Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy.

  • Účastníci s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Účastníci s vitiligem, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, eutyreoidní účastníci s Graveovou chorobou v anamnéze (účastníci s podezřením na autoimunitní poruchy štítné žlázy musí být negativní na protilátky proti tyreoglobulinu a tyreoidální peroxidáze a imunoglobulin stimulující štítnou žlázu před první dávka studijní léčby), psoriáza nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat po projednání s hlavním zkoušejícím.
  • Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny. *Poznámka: pro účastníky, kteří podstoupí plánovanou splenektomii, by očkování proti S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae typu b a viru chřipky mělo být provedeno nejméně 2 týdny po chirurgickém zákroku.
  • Známý virus lidské imunodeficience (HIV), známá aktivní hepatitida A nebo známá infekce hepatitidy B nebo C.
  • Akutní divertikulitida v anamnéze během posledních 6 měsíců nebo současný chronický průjem
  • Očekává se, že bude během studie vyžadovat jakoukoli jinou formu antineoplastické nebo chirurgické terapie
  • Těhotné nebo kojící ženy
  • WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin nebo žádný těhotenský test před registrací (viz Příloha 1). Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

Poznámka: V případě, že mezi screeningovým těhotenským testem a první dávkou studované léčby uplynulo >72 hodin, musí být proveden další těhotenský test (moč nebo sérum), který musí být negativní, aby subjekt mohl začít dostávat studovanou medikaci.

• WOCBP, kteří nejsou ochotni nebo schopni použít přijatelnou metodu k minimalizaci rizika těhotenství (viz Příloha 1) po celou dobu studie a 120 dní plus 30 dní (menstruační cyklus) po poslední dávce studijní léčby. WOCBP, které trvale nejsou heterosexuálně aktivní, jsou také osvobozeny od požadavků na antikoncepci, ale přesto musí podstoupit těhotenský test, jak je popsáno v části 20.
• Sexuálně aktivní plodní muži nepoužívající účinnou antikoncepci, pokud jsou jejich partnerky WOCBP
• Primární imunodeficience v anamnéze
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
• Anamnéza orgánového aloštěpu nebo alogenní transplantace kostní dřeně.
• Jakákoli předchozí radiační terapie, imunoterapie nebo biologická („cílená“) terapie pro léčbu pacientova nádoru slinivky břišní. Biliární stent je povolen.
• Léčba jiných invazivních karcinomů během posledních dvou let, u kterých je v době screeningu způsobilosti více než 5% riziko recidivy. Karcinom in situ a bazaliom/skvamocelulární karcinom kůže jsou povoleny.
• Účast na jakékoli výzkumné lékové studii během 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
• Velký chirurgický zákrok, s výjimkou laparoskopie, do 4 týdnů od zahájení studijní léčby, bez úplného uzdravení.
• Historie alergie na studovanou léčbu nebo kteroukoli její složku