Modulation des Darmmikrobioms zur Ermöglichung der Wirksamkeit der Checkpoint-basierten Immuntherapie beim Adenokarzinom des Pankreas

Einschlusskriterien:

• Histologisch gesichertes Adenokarzinom des Pankreas. Andere Histologien als Adenokarzinom oder gemischte Histologien sind NICHT förderfähig. *Hinweis: Die Histologie muss vor der Studienbehandlung bestätigt werden, jedoch können die Teilnehmer der Studie auf der Grundlage von Bildgebungsergebnissen, die mit einem Adenokarzinom des Pankreas übereinstimmen, zugestimmt werden und sich dann gleichzeitig einer diagnostischen und einer Forschungsbiopsie unterziehen.
• Krankheit im klinischen Stadium I und II (gemäß AJCC 8. Ausgabe)
• Resektabler Bauchspeicheldrüsenkrebs gemäß Definition in den NCCN-Richtlinien 1.2018 und basierend auf der Zweiphasen-CT-Bildgebung des Pankreasprotokolls. Es ist eine Multi-Detektor-Computertomographie (MDCT)-Angiographie erforderlich, die durch die Aufnahme dünner axialer Schnitte, vorzugsweise im Submillimeterbereich, unter Verwendung eines zweiphasigen Pankreasprotokolls durchgeführt wird, wobei Bilder in der Pankreas- und Portalvenenphase der Kontrastverstärkung erhalten werden.
• Kein arterieller Tumorkontakt (Cöliakie [CA], A. mesenterica superior [SMA] oder A. hepatica communis [CHA])
• Kein Tumorkontakt mit der oberen Mesenterialvene (SMV) oder Pfortader (PV) oder ≤180°-Kontakt ohne Unregelmäßigkeit der Venenkontur
• Die Patienten müssen einer Biopsie vor der Behandlung und einer endgültigen chirurgischen Resektion zustimmen
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1
• Keine vorherige Behandlung zur Diagnose von Bauchspeicheldrüsenkrebs
• Normale Organ- und Markfunktion
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/µL
• Blutplättchen ≥100.000/µl
• Hämoglobin ≥9,0 g/dl oder ≥5,6 mmol/La

• Nierenkreatinin OR Gemessen oder berechnet anhand der Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≤1,5 ​​× ULN OR

  ≥ 30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 × institutioneller ULN

• Hepatisches Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 × ULN
• AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN
• Gerinnung International normalisierte Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT)
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt
• ALT (SGPT) = Alanin-Aminotransferase (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase); AST (SGOT) = Aspartat-Aminotransferase (Serum-Glutaminsäure-Oxalacetat-Transaminase); GFR = glomeruläre Filtrationsrate; ULN=obere Grenze des Normalen.
• Die Kriterien müssen ohne Erythropoietin-Abhängigkeit und ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (pRBC) innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt sein.
• Die Kreatinin-Clearance (CrCl) sollte nach institutionellem Standard berechnet werden. Hinweis: Diese Tabelle enthält die Eignung definierenden Laborwertanforderungen für die Behandlung; Die Anforderungen an die Laborwerte sollten gemäß den örtlichen Vorschriften und Richtlinien für die Verabreichung spezifischer Chemotherapien angepasst werden.
• Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen. Der Teilnehmer muss bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.
• Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (siehe Anhang 1), nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:
• Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) wie in Anhang 1 OR definiert
• Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien in Anhang 1 während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage plus 30 Tage (ein Menstruationszyklus) nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden (siehe Anhang 1) für die Dauer der Behandlung mit der/den Studienbehandlung(en) und für insgesamt 180 Tage nach Abschluss der Behandlung zu befolgen. Außerdem müssen männliche Teilnehmer bereit sein, in dieser Zeit auf eine Samenspende zu verzichten.

Ausschlusskriterien:

• Borderline resezierbare, lokal fortgeschrittene oder entfernt metastasierte Erkrankung
• Jeder medizinische Zustand, der eine definitive chirurgische Resektion des Bauchspeicheldrüsenkrebses aufgrund des hohen Morbiditäts-/Mortalitätsrisikos kontraindiziert macht

• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (dh unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.

  4. Anamnese und Begleiterkrankung wie folgt:

  • Teilnehmer mit einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung der Studienbehandlung erfordert, mit Ausnahme von Nebennierenersatzsteroiddosen > 10 mg täglich Prednison-Äquivalent ohne aktive Autoimmunerkrankung.

Hinweis: Eine Behandlung mit einer kurzen Steroidkur (< 5 Tage) bis zu 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung ist zulässig. Teilnehmer mit Asthma, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren, inhalativen Steroiden oder lokalen Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen.

• Interstitielle Lungenerkrankung, die symptomatisch ist oder die Erkennung oder Behandlung einer vermuteten behandlungsbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen kann.

• Unkontrollierte oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

  • Myokardinfarkt oder Schlaganfall/transiente ischämische Attacke innerhalb der letzten 6 Monate
  • Unkontrollierte Angina in den letzten 3 Monaten
  • Jede Vorgeschichte von klinisch signifikanten Arrhythmien (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de Pointes)
  • Vorgeschichte anderer klinisch signifikanter Herzerkrankungen (z. B. Kardiomyopathie, dekompensierte Herzinsuffizienz mit Funktionsklassifikation III bis IV der New York Heart Association, Perikarditis, signifikanter Perikarderguss oder Myokarditis)
  • Herz-Kreislauf-Krankheitsbedingter Bedarf an täglicher zusätzlicher Sauerstofftherapie.
• Nachweis einer unkontrollierten, aktiven Infektion, die eine parenterale oder orale antibakterielle, antivirale oder antimykotische Therapie erfordert ≤ 28 Tage vor dem Screening in der Studie.
• Teilnehmer mit einer Erkrankung, die eine chronische systemische orale Behandlung mit Antibiotika oder Antimykotika erfordert

• Jede unkontrollierte entzündliche GI-Erkrankung, einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa.

  • Teilnehmer mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Teilnehmer mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, euthyreote Teilnehmer mit Morbus Basedow in der Vorgeschichte (Teilnehmer mit Verdacht auf autoimmune Schilddrüsenerkrankungen müssen vor Thyreoglobulin und Schilddrüsenperoxidase-Antikörpern und Schilddrüsen-stimulierendem Immunglobulin negativ sein erste Dosis der Studienbehandlung), Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Zustände, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt aufgenommen werden.
  • Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varizellen-/Zoster- (Windpocken-), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt. *Hinweis: Bei Teilnehmern, die sich einer geplanten Splenektomie unterziehen, sollten mindestens 2 Wochen nach dem chirurgischen Eingriff Impfungen gegen S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae Typ B und das Influenzavirus verabreicht werden.
  • Bekanntes Human Immunodeficiency Virus (HIV), bekannte aktive Hepatitis A oder bekannte Hepatitis B- oder C-Infektion.
  • Vorgeschichte einer akuten Divertikulitis innerhalb der letzten 6 Monate oder aktueller chronischer Durchfall
  • Es wird erwartet, dass während der Studie eine andere Form der antineoplastischen oder chirurgischen Therapie erforderlich ist
  • Schwangere oder stillende Frauen
  • Ein WOCBP, der innerhalb von 72 Stunden einen positiven Urin-Schwangerschaftstest oder keinen Schwangerschaftstest vor der Registrierung hat (siehe Anhang 1). Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

Hinweis: Für den Fall, dass zwischen dem Screening-Schwangerschaftstest und der ersten Dosis der Studienbehandlung > 72 Stunden vergangen sind, muss ein weiterer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) durchgeführt werden und negativ sein, damit die Patientin mit der Behandlung mit der Studienmedikation beginnen kann.

• WOCBP, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, eine akzeptable Methode zur Minimierung des Schwangerschaftsrisikos (siehe Anhang 1) für den gesamten Studienzeitraum und 120 Tage plus 30 Tage (ein Menstruationszyklus) nach der letzten Dosis der Studienbehandlung anzuwenden. WOCBP, die dauerhaft nicht heterosexuell aktiv sind, sind ebenfalls von der Verhütungspflicht befreit, müssen sich aber dennoch einem Schwangerschaftstest unterziehen, wie in Abschnitt 20 beschrieben.
• Sexuell aktive, fruchtbare Männer, die keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden, wenn ihre Partner WOCBP sind
• Geschichte der primären Immunschwäche
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
• Anamnese einer allogenen Organtransplantation oder allogenen Knochenmarktransplantation.
• Jede frühere Strahlentherapie, Immuntherapie oder biologische („gezielte“) Therapie zur Behandlung des Pankreastumors des Patienten. Gallenstent ist erlaubt.
• Behandlung anderer invasiver Karzinome innerhalb der letzten zwei Jahre, bei denen zum Zeitpunkt der Eignungsprüfung ein Rezidivrisiko von mehr als 5 % besteht. Carcinoma in situ und Basalzellkarzinom/Plattenepithelkarzinom der Haut sind erlaubt.
• Teilnahme an einer Arzneimittelstudie innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Größere Operation, ohne Laparoskopie, innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung, ohne vollständige Genesung.
• Vorgeschichte einer Allergie gegen Studienbehandlungen oder einen ihrer Bestandteile