Modulação do microbioma intestinal para permitir a eficácia da imunoterapia baseada em checkpoint no adenocarcinoma pancreático

Critério de inclusão:

• Adenocarcinoma pancreático confirmado histologicamente. Histologias diferentes de adenocarcinoma ou quaisquer histologias mistas NÃO serão elegíveis. *Observação: a histologia deve ser confirmada antes do tratamento do estudo, no entanto, os participantes podem ser autorizados a estudar com base em resultados de imagem consistentes com adenocarcinoma pancreático e, em seguida, passar por biópsia de diagnóstico e pesquisa simultaneamente.
• Doença de estágio clínico I e II (por AJCC 8ª ed)
• Câncer pancreático ressecável conforme definido pelas Diretrizes 1.2018 da NCCN e com base no protocolo pancreático de imagens de TC de fase dupla. É necessária a angiografia por tomografia computadorizada multidetectores (MDCT), realizada pela aquisição de cortes axiais finos, preferencialmente submilimétricos, usando um protocolo pancreático bifásico, com imagens obtidas na fase pancreática e venosa portal do contraste.
• Sem contato com o tumor arterial (eixo celíaco [CA], artéria mesentérica superior [SMA] ou artéria hepática comum [CHA])
• Nenhum contato do tumor com a veia mesentérica superior (SMV) ou veia porta (VP) ou contato ≤180° sem irregularidade no contorno da veia
• Os pacientes devem concordar com a biópsia pré-tratamento e a ressecção cirúrgica definitiva
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1
• Nenhum tratamento prévio para o diagnóstico de câncer de pâncreas
• Função normal de órgão e medula
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/µL
• Plaquetas ≥100 000/µL
• Hemoglobina ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/La

• Creatinina renal OU Medida ou calculada pela depuração da creatinina (a TFG também pode ser usada no lugar da creatinina ou CrCl) ≤1,5 ​​× LSN OU

  ≥30 mL/min para participante com níveis de creatinina >1,5 × LSN institucional

• Bilirrubina hepática total ≤1,5 ​​× LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN
• AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × LSN
• Coagulação Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT)
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
• ALT (SGPT)=alanina aminotransferase (transaminase pirúvica glutâmica sérica); AST (SGOT)=aspartato aminotransferase (transaminase glutâmica oxaloacética sérica); TFG=taxa de filtração glomerular; LSN = limite superior do normal.
• Os critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoetina e sem transfusão de concentrado de hemácias (pRBC) nas últimas 2 semanas.
• A depuração da creatinina (CrCl) deve ser calculada de acordo com o padrão institucional. Nota: Esta tabela inclui os requisitos de valor laboratorial que definem a elegibilidade para o tratamento; os requisitos de valores laboratoriais devem ser adaptados de acordo com os regulamentos e diretrizes locais para a administração de quimioterapias específicas.
• Capacidade de entender e assinar um documento de consentimento informado por escrito. O participante deve ter disposição e capacidade de cumprir as consultas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.
• Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida (consulte o Apêndice 1), não estiver amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:
• Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido no Apêndice 1 OU
• Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva no Apêndice 1 durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias mais 30 dias (um ciclo menstrual) após a última dose do tratamento do estudo.
• Os homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção (consulte o Apêndice 1) durante o tratamento com o(s) tratamento(s) do estudo e por um total de 180 dias após a conclusão do tratamento. Além disso, os participantes do sexo masculino devem estar dispostos a abster-se de doar esperma durante esse período.

Critério de exclusão:

• Doença metastática limítrofe ressecável, localmente avançada ou distante
• Qualquer condição médica que torne a ressecção cirúrgica definitiva do câncer pancreático contraindicada devido ao alto risco de morbidade/mortalidade

• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.

  4. Histórico médico e doença concomitante conforme abaixo:

  • Participantes com uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteroides (> 10 mg diários equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do tratamento do estudo, exceto para doses de esteroides de reposição adrenal > 10 mg diários equivalentes de prednisona na ausência de doença autoimune ativa.

Nota: O tratamento com um ciclo curto de esteroides (< 5 dias) até 7 dias antes do início do tratamento do estudo é permitido. Os participantes com asma que requerem uso intermitente de broncodilatadores, esteróides inalatórios ou injeções locais de esteróides não seriam excluídos do estudo.

• Doença pulmonar intersticial que é sintomática ou pode interferir na detecção ou tratamento de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada ao tratamento.

• Doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo, mas não se limitando a, qualquer um dos seguintes:

  • Infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral/ataque isquêmico transitório nos últimos 6 meses
  • Angina não controlada nos últimos 3 meses
  • Qualquer história de arritmias clinicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou torsades de pointes)
  • História de outra doença cardíaca clinicamente significativa (por exemplo, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca congestiva com classificação funcional III a IV da New York Heart Association, pericardite, derrame pericárdico significativo ou miocardite)
  • Requisito relacionado à doença cardiovascular para oxigenoterapia diária suplementar.
• Evidência de infecção ativa descontrolada, exigindo terapia antibacteriana, antiviral ou antifúngica parenteral ou oral ≤ 28 dias antes da triagem no estudo.
• Participantes com uma condição que requer tratamento oral sistêmico crônico com antibióticos ou antifúngicos

• Qualquer doença inflamatória gastrointestinal descontrolada, incluindo doença de Crohn e colite ulcerosa.

  • Participantes com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Participantes com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, participantes eutireoideos com história de doença de Graves (participantes com suspeita de distúrbios autoimunes da tireoide devem ser negativos para tireoglobulina e anticorpos da peroxidase da tireoide e imunoglobulina estimuladora da tireoide antes da primeira dose do tratamento do estudo), psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições que não se espera que voltem a ocorrer na ausência de um desencadeador externo podem ser inscritos após discussão com o Investigador Principal.
  • Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas. *Observação: para os participantes que serão submetidos à esplenectomia planejada, as vacinas contra S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae tipo b e vírus influenza devem ser administradas pelo menos 2 semanas após a intervenção cirúrgica.
  • Vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido, hepatite A ativa conhecida ou infecção conhecida por hepatite B ou C.
  • História de diverticulite aguda nos últimos 6 meses ou diarreia crônica atual
  • Espera-se que necessite de qualquer outra forma de terapia antineoplásica ou cirúrgica durante o estudo
  • Mulheres grávidas ou lactantes
  • Um WOCBP que tenha um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas ou nenhum teste de gravidez antes do registro (consulte o Apêndice 1). Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

Observação: caso tenham decorrido >72 horas entre o teste de triagem de gravidez e a primeira dose do tratamento do estudo, outro teste de gravidez (urina ou soro) deve ser realizado e deve ser negativo para que o sujeito comece a receber a medicação do estudo.

• WOCBP que não desejam ou não podem usar um método aceitável para minimizar o risco de gravidez (consulte o Apêndice 1) durante todo o período do estudo e 120 dias mais 30 dias (um ciclo menstrual) após a última dose do tratamento do estudo. WOCBP que continuamente não são heterossexualmente ativas também estão isentas de requisitos contraceptivos, mas ainda devem passar por testes de gravidez conforme descrito na seção 20.
• Homens férteis sexualmente ativos que não usam controle de natalidade eficaz se suas parceiras são WOCBP
• História de imunodeficiência primária
• Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
• História de aloenxerto de órgão ou transplante alogênico de medula óssea.
• Qualquer radioterapia anterior, imunoterapia ou terapia biológica ('direcionada') para o tratamento do tumor pancreático do paciente. O stent biliar é permitido.
• Tratamento para outros carcinomas invasivos nos últimos dois anos com risco de recorrência superior a 5% no momento da triagem de elegibilidade. Carcinoma in situ e carcinoma basocelular/carcinoma espinocelular da pele são permitidos.
• Participação em qualquer estudo de medicamento experimental nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo.
• Cirurgia de grande porte, excluindo laparoscopia, dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo, sem recuperação completa.
• Histórico de alergia aos tratamentos do estudo ou a qualquer um de seus componentes