Modulación del microbioma intestinal para permitir la eficacia de la inmunoterapia basada en puntos de control en el adenocarcinoma de páncreas

Criterios de inclusión:

• Adenocarcinoma pancreático confirmado histológicamente. Las histologías que no sean adenocarcinoma o cualquier histología mixta NO serán elegibles. *Nota: la histología debe confirmarse antes del tratamiento del estudio, sin embargo, los participantes pueden recibir su consentimiento para el estudio en función de los resultados de imágenes compatibles con el adenocarcinoma de páncreas y luego someterse a una biopsia de diagnóstico e investigación simultáneamente.
• Enfermedad en estadio clínico I y II (según AJCC 8.ª ed.)
• Cáncer de páncreas resecable según lo definido por las Pautas de NCCN 1.2018 y basado en imágenes de TC de fase dual del protocolo pancreático. Se requiere angiografía por tomografía computarizada multidetector (MDCT), realizada mediante la adquisición de secciones axiales delgadas, preferiblemente submilimétricas, usando un protocolo pancreático de fase dual, con imágenes obtenidas en la fase venosa portal y pancreática de realce de contraste.
• Sin contacto tumoral arterial (eje celíaco [CA], arteria mesentérica superior [SMA] o arteria hepática común [CHA])
• Sin contacto del tumor con la vena mesentérica superior (SMV) o la vena porta (PV) o contacto ≤180° sin irregularidad en el contorno de la vena
• Los pacientes deben aceptar la biopsia previa al tratamiento y la resección quirúrgica definitiva
• Estado funcional ECOG de 0 o 1
• Sin tratamiento previo para el diagnóstico de cáncer de páncreas
• Función normal de órganos y médula
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/µL
• Plaquetas ≥100 000/µL
• Hemoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/La

• Creatinina renal O Medida o calculada por aclaramiento de creatinina (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) ≤1.5 × LSN O

  ≥30 ml/min para participantes con niveles de creatinina >1,5 × LSN institucional

• Bilirrubina total hepática ≤1,5 ​​× LSN O bilirrubina directa ≤ LSN para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN
• AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN
• Coagulación Relación internacional normalizada (INR) O tiempo de protrombina (PT)
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 × ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que PT o aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• ALT (SGPT) = alanina aminotransferasa (transaminasa glutámico pirúvica sérica); AST (SGOT) = aspartato aminotransferasa (transaminasa glutámico oxaloacética sérica); TFG=tasa de filtración glomerular; ULN=límite superior de la normalidad.
• Los criterios deben cumplirse sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de glóbulos rojos concentrados (pRBC) en las últimas 2 semanas.
• El aclaramiento de creatinina (CrCl) debe calcularse según el estándar institucional. Nota: Esta tabla incluye los requisitos de valor de laboratorio que definen la elegibilidad para el tratamiento; los requisitos de valor de laboratorio deben adaptarse de acuerdo con las normas y directrices locales para la administración de quimioterapias específicas.
• Capacidad para comprender y firmar un documento de consentimiento informado por escrito. El participante debe tener la voluntad y la capacidad para cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
• Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada (consulte el Apéndice 1), no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:
• No es una mujer en edad fértil (WOCBP) como se define en el Apéndice 1 O
• Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva del Apéndice 1 durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días más 30 días (un ciclo de menstruación) después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones para los métodos anticonceptivos (consulte el Apéndice 1) durante la duración del tratamiento con los tratamientos del estudio y durante un total de 180 días posteriores a la finalización del tratamiento. Además, los participantes masculinos deben estar dispuestos a abstenerse de donar esperma durante este tiempo.

Criterio de exclusión:

• Enfermedad metastásica a distancia, localmente avanzada o borderline resecable
• Cualquier condición médica que haga que la resección quirúrgica definitiva del cáncer de páncreas esté contraindicada debido al alto riesgo de morbilidad/mortalidad

• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

  4. Historial médico y enfermedad concurrente de la siguiente manera:

  • Participantes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del tratamiento del estudio, excepto para dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg de equivalentes de prednisona diarios en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

Nota: Se permite el tratamiento con un curso corto de esteroides (< 5 días) hasta 7 días antes de iniciar el tratamiento del estudio. Los participantes con asma que requieren el uso intermitente de broncodilatadores, esteroides inhalados o inyecciones locales de esteroides no serían excluidos del estudio.

• Enfermedad pulmonar intersticial que es sintomática o puede interferir con la detección o el manejo de la sospecha de toxicidad pulmonar relacionada con el tratamiento.

• Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa que incluye, entre otras, cualquiera de las siguientes:

  • Infarto de miocardio o accidente cerebrovascular/ataque isquémico transitorio en los últimos 6 meses
  • Angina no controlada en los últimos 3 meses
  • Cualquier historial de arritmias clínicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o torsades de pointes)
  • Antecedentes de otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa (p. ej., miocardiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva con clasificación funcional III a IV de la New York Heart Association, pericarditis, derrame pericárdico significativo o miocarditis)
  • Necesidad de oxigenoterapia suplementaria diaria relacionada con enfermedades cardiovasculares.
• Evidencia de infección activa no controlada, que requiere terapia parenteral u oral antibacteriana, antiviral o antifúngica ≤ 28 días antes de la selección en el estudio.
• Participantes con una afección que requiera tratamiento oral sistémico crónico con antibióticos o antimicóticos

• Cualquier enfermedad gastrointestinal inflamatoria no controlada, incluida la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.

  • Participantes con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Participantes con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una afección autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, participantes eutiroideos con antecedentes de enfermedad de Graves (los participantes con sospecha de trastornos tiroideos autoinmunes deben ser negativos para tiroglobulina y anticuerpos contra la peroxidasa tiroidea e inmunoglobulina estimulante de la tiroides antes de la primera dosis del tratamiento del estudio), la psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o las afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo pueden inscribirse después de discutirlo con el investigador principal.
  • Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas. *Nota: para aquellos participantes que se someterán a una esplenectomía planificada, las vacunas contra S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae tipo b y el virus de la influenza deben administrarse al menos 2 semanas después de la intervención quirúrgica.
  • Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocido, hepatitis A activa conocida o infección por hepatitis B o C conocida.
  • Antecedentes de diverticulitis aguda en los últimos 6 meses o diarrea crónica actual
  • Se espera que requiera cualquier otra forma de tratamiento antineoplásico o quirúrgico durante el estudio
  • Mujeres embarazadas o lactantes
  • Una WOCBP que tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas o ninguna prueba de embarazo antes del registro (consulte el Apéndice 1). Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

Nota: en el caso de que hayan transcurrido más de 72 horas entre la prueba de detección de embarazo y la primera dosis del tratamiento del estudio, se debe realizar otra prueba de embarazo (orina o suero) y debe dar negativo para que el sujeto comience a recibir la medicación del estudio.

• WOCBP que no desean o no pueden usar un método aceptable para minimizar el riesgo de embarazo (consulte el Apéndice 1) durante todo el período del estudio y 120 días más 30 días (un ciclo de menstruación) después de la última dosis del tratamiento del estudio. Las mujeres de sexo femenino que no son heterosexualmente activas de manera continua también están exentas de los requisitos de anticoncepción, pero aun así deben someterse a pruebas de embarazo como se describe en la sección 20.
• Hombres fértiles sexualmente activos que no usan métodos anticonceptivos efectivos si sus parejas son WOCBP
• Historia de inmunodeficiencia primaria
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
• Antecedentes de aloinjerto de órganos o trasplante alogénico de médula ósea.
• Cualquier radioterapia previa, inmunoterapia o terapia biológica ("dirigida") para el tratamiento del tumor pancreático del paciente. Se permite el stent biliar.
• Tratamiento para otros carcinomas invasivos en los últimos dos años que tienen más del 5 % de riesgo de recurrencia en el momento de la evaluación de elegibilidad. Se permiten el carcinoma in situ y el carcinoma de células basales/carcinoma de células escamosas de la piel.
• Participación en cualquier estudio de fármaco en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Cirugía mayor, excluida la laparoscopia, dentro de las 4 semanas del inicio del tratamiento del estudio, sin recuperación completa.
• Antecedentes de alergia a los tratamientos del estudio o a alguno de sus componentes