Tarmmikrobiommodulering for at muliggøre effektiviteten af ​​checkpoint-baseret immunterapi ved bugspytkirteladenokarcinom

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet pancreas adenocarcinom. Andre histologier end adenokarcinom eller enhver blandet histologi vil IKKE være berettiget. *Bemærk: histologi skal bekræftes forud for undersøgelsesbehandling, dog kan deltagerne give samtykke til undersøgelse baseret på billeddiagnostiske resultater, der stemmer overens med pancreas adenocarcinom og derefter gennemgå diagnostisk og forskningsbiopsi samtidigt.
• Klinisk fase I og II sygdom (ifølge AJCC 8. udgave)
• Resecerbar bugspytkirtelkræft som defineret af NCCN-retningslinjer 1.2018 og baseret på pancreasprotokol tofaset CT-billeddannelse. Multi-detektor computertomografi (MDCT) angiografi, udført ved at erhverve tynde, fortrinsvis sub-millimeter, aksiale snit ved hjælp af en dobbeltfase pancreas protokol, med billeder opnået i pancreas og portal venøs fase af kontrastforstærkning, er påkrævet.
• Ingen arteriel tumorkontakt (cøliakiakse [CA], mesenterial arterie superior [SMA] eller almindelig hepatisk arterie [CHA])
• Ingen tumorkontakt med den øvre mesenteriske vene (SMV) eller portvenen (PV) eller ≤180° kontakt uden venekontururegelmæssighed
• Patienter skal acceptere biopsi før behandling og endelig kirurgisk resektion
• ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1
• Ingen forudgående behandling til diagnosticering af kræft i bugspytkirtlen
• Normal organ- og marvfunktion
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/µL
• Blodplader ≥100 000/µL
• Hæmoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/La

• Renal kreatinin ELLER Målt eller beregnet ved kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) ≤1,5 ​​× ULN ELLER

  ≥30 ml/min for deltager med kreatininniveauer >1,5 × institutionel ULN

• Hepatisk total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 × ULN
• AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN
• Koagulation International normaliseret ratio (INR) ELLER protrombintid (PT)
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
• ALT (SGPT) = alaninaminotransferase (serum glutaminsyre pyrodruesyretransaminase); AST (SGOT) = aspartataminotransferase (serum glutaminsyre-oxaloeddikesyretransaminase); GFR = glomerulær filtrationshastighed; ULN = øvre normalgrænse.
• Kriterierne skal være opfyldt uden erythropoietin-afhængighed og uden transfusion af pakkede røde blodlegemer (pRBC) inden for de sidste 2 uger.
• Kreatininclearance (CrCl) skal beregnes efter institutionel standard. Bemærk: Denne tabel inkluderer kvalifikationsdefinerende laboratorieværdikrav til behandling; krav til laboratorieværdier bør tilpasses i henhold til lokale regler og retningslinjer for administration af specifikke kemoterapier.
• Evne til at forstå og underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Deltageren skal have vilje og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorieundersøgelser og andre undersøgelsesprocedurer.
• En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid (se bilag 1), ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:
• Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i bilag 1 ELLER
• En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i bilag 1 i behandlingsperioden og i mindst 120 dage plus 30 dage (en menstruationscyklus) efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) (se bilag 1) i hele behandlingen med undersøgelsesbehandling(er) og i alt 180 dage efter endt behandling. Derudover skal mandlige deltagere være villige til at afstå fra sæddonation i dette tidsrum.

Ekskluderingskriterier:

• Borderline resektabel, lokalt fremskreden eller fjernmetastatisk sygdom
• Enhver medicinsk tilstand, der gør definitiv kirurgisk resektion af bugspytkirtelkræft kontraindiceret på grund af høj risiko for morbiditet/dødelighed

• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi ved binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.

  4. Sygehistorie og samtidig sygdom som nedenfor:

  • Deltagere med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af undersøgelsesbehandlingen, bortset fra adrenal substitutionssteroiddoser > 10 mg dagligt prednison-ækvivalent i fravær af aktiv autoimmun sygdom.

Bemærk: Behandling med en kort behandling med steroider (< 5 dage) op til 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling er tilladt. Deltagere med astma, der kræver periodisk brug intermitterende brug af bronkodilatatorer, inhalerede steroider eller lokale steroidinjektioner, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen.

• Interstitiel lungesygdom, der er symptomatisk eller kan interferere med påvisning eller håndtering af formodet behandlingsrelateret lungetoksicitet.

• Ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til, et af følgende:

  • Myokardieinfarkt eller slagtilfælde/forbigående iskæmisk anfald inden for de seneste 6 måneder
  • Ukontrolleret angina inden for de seneste 3 måneder
  • Enhver historie med klinisk signifikante arytmier (såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller torsades de pointes)
  • Anamnese med anden klinisk signifikant hjertesygdom (f.eks. kardiomyopati, kongestiv hjertesvigt med New York Heart Association funktionel klassifikation III til IV, perikarditis, signifikant perikardiel effusion eller myokarditis)
  • Kardiovaskulær sygdomsrelateret behov for daglig supplerende iltbehandling.
• Bevis på ukontrolleret, aktiv infektion, der kræver parenteral eller oral antibakteriel, antiviral eller antisvampebehandling ≤ 28 dage før screening på undersøgelse.
• Deltagere med en tilstand, der kræver kronisk systemisk oral behandling med enten antibiotika eller anti-svampemidler

• Enhver ukontrolleret inflammatorisk GI-sygdom, herunder Crohns sygdom og colitis ulcerosa.

  • Deltagere med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Deltagere med vitiligo, type I-diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, euthyroid-deltagere med en historie med Graves sygdom (deltagere med mistanke om autoimmune skjoldbruskkirtlensforstyrrelser skal være negative for thyroglobulin og thyreoideaperoxidase-antistoffer mod immunoglobulinstimulerende antistoffer og thyroidea første dosis af undersøgelsesbehandling), psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, tillades at tilmelde sig efter drøftelse med den primære investigator.
  • Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper/skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt. *Bemærk: for de deltagere, som skal gennemgå planlagt splenektomi, bør vaccinationer mod S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae type b og influenzavirus gives mindst 2 uger efter det kirurgiske indgreb.
  • Kendt human immundefektvirus (HIV), kendt aktiv hepatitis A eller kendt hepatitis B- eller C-infektion.
  • Anamnese med akut divertikulitis inden for de sidste 6 måneder eller nuværende kronisk diarré
  • Forventes at kræve enhver anden form for antineoplastisk eller kirurgisk behandling under undersøgelsen
  • Gravide eller ammende kvinder
  • En WOCBP, som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer eller ingen graviditetstest før registrering (se bilag 1). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

Bemærk: i tilfælde af, at der er gået >72 timer mellem screeningsgraviditetstesten og den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, skal en anden graviditetstest (urin eller serum) udføres og skal være negativ, for at forsøgspersonen kan begynde at modtage undersøgelsesmedicin.

• WOCBP, som er uvillige eller ude af stand til at bruge en acceptabel metode til at minimere risikoen for graviditet (se bilag 1) i hele undersøgelsesperioden og 120 dage plus 30 dage (en menstruationscyklus) efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. WOCBP, der kontinuerligt ikke er heteroseksuelt aktive, er også fritaget for præventionskrav, men skal stadig gennemgå en graviditetstest som beskrevet i afsnit 20.
• Seksuelt aktive fertile mænd bruger ikke effektiv prævention, hvis deres partnere er WOCBP
• Anamnese med primær immundefekt
• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis.
• Anamnese med organallograft eller allogen knoglemarvstransplantation.
• Enhver tidligere strålebehandling, immunterapi eller biologisk ('målrettet') terapi til behandling af patientens bugspytkirteltumor. Galdestent er tilladt.
• Behandling for andre invasive karcinomer inden for de sidste to år, som har en større end 5 % risiko for tilbagefald på tidspunktet for berettigelsesscreeningen. Carcinom in-situ og basalcellecarcinom/pladecellecarcinom i huden er tilladt.
• Deltagelse i enhver afprøvende lægemiddelundersøgelse inden for 4 uger før starten af ​​studiebehandlingen.
• Større operation, undtagen laparoskopi, inden for 4 uger efter påbegyndelse af studiebehandlingen, uden fuldstændig bedring.
• Historie med allergi over for undersøgelsesbehandlinger eller nogen af ​​dens komponenter