Darmmicrobioommodulatie om effectiviteit van op checkpoint gebaseerde immunotherapie bij adenocarcinoom van de pancreas mogelijk te maken

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigd pancreasadenocarcinoom. Andere histologieën dan adenocarcinoom, of gemengde histologieën, komen NIET in aanmerking. *Opmerking: histologie moet voorafgaand aan de studiebehandeling worden bevestigd, maar deelnemers kunnen toestemming krijgen om te studeren op basis van beeldvormingsresultaten die consistent zijn met adenocarcinoom van de alvleesklier en vervolgens gelijktijdig een diagnostische en onderzoeksbiopsie ondergaan.
• Klinische stadium I en II ziekte (volgens AJCC 8th ed)
• Resectabele alvleesklierkanker zoals gedefinieerd door NCCN-richtlijnen 1.2018 en gebaseerd op dual-phase CT-beeldvorming van het pancreasprotocol. Multi-detector computertomografie (MDCT) angiografie, uitgevoerd door het verkrijgen van dunne, bij voorkeur sub-millimeter, axiale secties met behulp van een tweefasig pancreasprotocol, met beelden verkregen in de pancreas- en portale veneuze fase van contrastverbetering, is vereist.
• Geen arterieel tumorcontact (coeliacus [CA], superieure mesenteriale arterie [SMA] of gemeenschappelijke leverslagader [CHA])
• Geen tumorcontact met de superieure mesenteriale ader (SMV) of poortader (PV) of ≤180° contact zonder onregelmatige adercontour
• Patiënten moeten akkoord gaan met biopsie voorafgaand aan de behandeling en definitieve chirurgische resectie
• ECOG-prestatiestatus van 0 of 1
• Geen voorafgaande behandeling voor de diagnose van pancreaskanker
• Normale orgaan- en mergfunctie
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/µL
• Bloedplaatjes ≥100 000/µL
• Hemoglobine ≥9,0 g/dl of ≥5,6 mmol/la

• Niercreatinine OF Gemeten of berekend door creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) ≤1,5 ​​× ULN OF

  ≥30 ml/min voor deelnemer met creatininewaarden >1,5 × institutionele ULN

• Lever Totaal bilirubine ≤1,5 ​​×ULN OF direct bilirubine ≤ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden >1,5 × ULN
• AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN
• Coagulatie Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT)
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN tenzij de deelnemer anticoagulantia krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt
• ALT (SGPT)=alanine aminotransferase (serum glutaminezuurpyruvaattransaminase); AST (SGOT)=aspartaataminotransferase (serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase); GFR=glomerulaire filtratiesnelheid; ULN=bovengrens van normaal.
• Aan de criteria moet worden voldaan zonder afhankelijkheid van erytropoëtine en zonder transfusie met verpakte rode bloedcellen (pRBC) in de afgelopen 2 weken.
• De creatinineklaring (CrCl) moet worden berekend volgens de institutionele standaard. Opmerking: deze tabel bevat vereisten voor laboratoriumwaarde die in aanmerking komen voor behandeling; vereisten voor laboratoriumwaarden moeten worden aangepast volgens de lokale regelgeving en richtlijnen voor de toediening van specifieke chemotherapieën.
• Mogelijkheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen. De deelnemer moet bereid en in staat zijn om geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures na te leven.
• Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is (zie bijlage 1), geen borstvoeding geeft en minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:
• Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd in bijlage 1 OF
• Een WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie in bijlage 1 te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen plus 30 dagen (een menstruatiecyclus) na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten akkoord gaan met het volgen van instructies voor anticonceptiemethode(n) (zie bijlage 1) voor de duur van de behandeling met studiebehandeling(en) en gedurende in totaal 180 dagen na voltooiing van de behandeling. Bovendien moeten mannelijke deelnemers bereid zijn gedurende deze periode af te zien van spermadonatie.

Uitsluitingscriteria:

• Borderline reseceerbare, lokaal gevorderde of metastatische ziekte op afstand
• Elke medische aandoening waardoor definitieve chirurgische resectie van de alvleesklierkanker gecontra-indiceerd is vanwege een hoog risico op morbiditeit/mortaliteit

• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (dwz met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.

  4. Medische geschiedenis en gelijktijdige ziekte zoals hieronder:

  • Deelnemers met een aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalenten per dag) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen na toediening van de onderzoeksbehandeling, met uitzondering van bijniervervangende steroïddoses > 10 mg prednison-equivalent per dag bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.

Opmerking: Behandeling met een korte kuur met steroïden (< 5 dagen) tot 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling is toegestaan. Deelnemers met astma die intermitterend gebruik vereisen van intermitterend gebruik van luchtwegverwijders, geïnhaleerde steroïden of lokale steroïde-injecties zouden niet worden uitgesloten van het onderzoek.

• Interstitiële longziekte die symptomatisch is of de detectie of behandeling van vermoedelijke behandelingsgerelateerde pulmonale toxiciteit kan verstoren.

• Ongecontroleerde of significante hart- en vaatziekten, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende:

  • Myocardinfarct of beroerte/transient ischaemic attack in de afgelopen 6 maanden
  • Ongecontroleerde angina in de afgelopen 3 maanden
  • Elke voorgeschiedenis van klinisch significante aritmieën (zoals ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie of torsades de pointes)
  • Geschiedenis van andere klinisch significante hartaandoeningen (bijv. Cardiomyopathie, congestief hartfalen met functionele classificatie III tot IV van de New York Heart Association, pericarditis, significante pericardiale effusie of myocarditis)
  • Aan hart- en vaatziekten gerelateerde behoefte aan dagelijkse aanvullende zuurstoftherapie.
• Bewijs van ongecontroleerde, actieve infectie waarvoor parenterale of orale antibacteriële, antivirale of antischimmeltherapie ≤ 28 dagen voorafgaand aan screening op studie nodig is.
• Deelnemers met een aandoening die chronische systemische orale behandeling met antibiotica of antischimmelmiddelen vereist

• Elke ongecontroleerde inflammatoire gastro-intestinale ziekte, inclusief de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa.

  • Deelnemers met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Deelnemers met vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is, euthyreoïde deelnemers met een voorgeschiedenis van de ziekte van Grave (deelnemers met vermoedelijke auto-immuun schildklieraandoeningen moeten vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling), psoriasis waarvoor geen systemische behandeling nodig is, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen worden ingeschreven na overleg met de hoofdonderzoeker.
  • Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan. *Opmerking: voor die deelnemers die een geplande splenectomie zullen ondergaan, moeten vaccinaties tegen S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae type b en influenzavirus minstens 2 weken na de chirurgische ingreep worden toegediend.
  • Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV), bekende actieve hepatitis A of bekende hepatitis B- of C-infectie.
  • Geschiedenis van acute diverticulitis in de afgelopen 6 maanden of huidige chronische diarree
  • Verwacht wordt dat tijdens de studie enige andere vorm van antineoplastische of chirurgische therapie nodig is
  • Zwangere of zogende vrouwen
  • Een WOCBP die binnen 72 uur een positieve urine-zwangerschapstest heeft of geen zwangerschapstest voorafgaand aan de aanmelding (zie bijlage 1). Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

Opmerking: in het geval dat er meer dan 72 uur is verstreken tussen de screeningszwangerschapstest en de eerste dosis van de studiebehandeling, moet een andere zwangerschapstest (urine of serum) worden uitgevoerd en deze moet negatief zijn voordat de proefpersoon start met het ontvangen van onderzoeksmedicatie.

• WOCBP die niet bereid of niet in staat zijn om een ​​aanvaardbare methode te gebruiken om het risico op zwangerschap te minimaliseren (zie Bijlage 1) gedurende de gehele studieperiode en 120 dagen plus 30 dagen (een menstruatiecyclus) na de laatste dosis van de studiebehandeling. WOCBP die voortdurend niet heteroseksueel actief zijn, zijn ook vrijgesteld van anticonceptievereisten, maar moeten nog steeds een zwangerschapstest ondergaan zoals beschreven in sectie 20.
• Seksueel actieve, vruchtbare mannen die geen effectieve anticonceptie gebruiken als hun partners WOCBP zijn
• Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis.
• Geschiedenis van orgaantransplantaat of allogene beenmergtransplantatie.
• Elke eerdere bestralingstherapie, immunotherapie of biologische ('gerichte') therapie voor de behandeling van de alvleeskliertumor van de patiënt. Biliaire stent is toegestaan.
• Behandeling voor andere invasieve carcinomen in de afgelopen twee jaar die meer dan 5% risico lopen op recidief op het moment van geschiktheidsscreening. Carcinoma in situ en basaalcelcarcinoom/plaveiselcelcarcinoom van de huid zijn toegestaan.
• Deelname aan een geneesmiddelonderzoek binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Grote operatie, met uitzondering van laparoscopie, binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling, zonder volledig herstel.
• Geschiedenis van allergie voor studiebehandelingen of een van de componenten ervan