Модуляция микробиома кишечника для обеспечения эффективности иммунотерапии на основе контрольных точек при аденокарциноме поджелудочной железы

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденная аденокарцинома поджелудочной железы. Гистологии, отличные от аденокарциномы, или любые смешанные гистологии, НЕ подходят. *Примечание: гистология должна быть подтверждена до начала исследуемого лечения, однако участники могут получить согласие на участие в исследовании на основании результатов визуализации, соответствующих аденокарциноме поджелудочной железы, а затем пройти диагностическую и исследовательскую биопсию одновременно.
• Клиническая стадия I и II заболевания (по AJCC, 8-е изд.)
• Оперативный рак поджелудочной железы, как определено в Руководстве NCCN 1.2018 и основано на протоколе двухфазной компьютерной томографии поджелудочной железы. Требуется мультидетекторная компьютерная томография (МДКТ), выполняемая путем получения тонких, предпочтительно субмиллиметровых, аксиальных срезов с использованием двухфазного протокола поджелудочной железы с изображениями, полученными в панкреатическую и портальную венозную фазу усиления контраста.
• Отсутствие артериального контакта с опухолью (чревная ось [CA], верхняя брыжеечная артерия [SMA] или общая печеночная артерия [CHA])
• Отсутствие контакта опухоли с верхней брыжеечной веной (ВБВ) или воротной веной (ВВ) или контакт ≤180° без нарушения контура вены
• Пациенты должны согласиться на биопсию перед лечением и окончательную хирургическую резекцию.
• Статус производительности ECOG 0 или 1
• Отсутствие предварительного лечения для диагностики рака поджелудочной железы
• Нормальная функция органов и костного мозга
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл
• Тромбоциты ≥100 000/мкл
• Гемоглобин ≥9,0 г/дл или ≥5,6 ммоль/л

• Почечный креатинин OR Измеряется или рассчитывается по клиренсу креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) ≤1,5 ​​× ВГН OR

  ≥30 мл/мин для участников с уровнем креатинина >1,5 × ВГН учреждения

• Печень Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ВГН для участников с уровнем общего билирубина >1,5 × ВГН
• АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤2,5 × ВГН
• Коагуляция Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ)
• Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов
• ALT (SGPT) = аланинаминотрансфераза (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза); AST (SGOT) = аспартатаминотрансфераза (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза); СКФ = скорость клубочковой фильтрации; ВГН=верхний предел нормы.
• Критерии должны быть выполнены без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы (pRBC) в течение последних 2 недель.
• Клиренс креатинина (CrCl) следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом. Примечание. В эту таблицу включены требования к лабораторным показателям, определяющим приемлемость лечения; требования к лабораторным значениям должны быть адаптированы в соответствии с местными нормами и рекомендациями по проведению конкретных видов химиотерапии.
• Умение понимать и подписывать письменный документ информированного согласия. Участник должен иметь желание и возможность соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования.
• Женщина-участница имеет право участвовать, если она не беременна (см. Приложение 1), не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:
• Не женщина детородного возраста (WOCBP), как определено в Приложении 1 ИЛИ
• Женщина-женщина-женщина, которая соглашается следовать рекомендациям по контрацепции, приведенным в Приложении 1, в течение периода лечения и в течение как минимум 120 дней плюс 30 дней (менструальный цикл) после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методу(ам) контрацепции (см. Приложение 1) в течение всего периода лечения исследуемым препаратом(ами) и в общей сложности в течение 180 дней после завершения лечения. Кроме того, участники мужского пола должны быть готовы воздержаться от донорства спермы в течение этого времени.

Критерий исключения:

• Пограничное операбельное, местнораспространенное или отдаленное метастатическое заболевание
• Любое заболевание, при котором радикальная хирургическая резекция рака поджелудочной железы противопоказана из-за высокого риска заболеваемости/смерти.

• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения.

  4. Медицинский анамнез и сопутствующие заболевания, как показано ниже:

  • Участники с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого лечения, за исключением заместительных стероидов в дозах > 10 мг эквивалента преднизолона в день при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.

Примечание. Разрешено лечение коротким курсом стероидов (< 5 дней) за 7 дней до начала исследуемого лечения. Участники с астмой, которым требуется периодическое использование бронходилататоров, ингаляционных стероидов или местных инъекций стероидов, не будут исключены из исследования.

• Интерстициальное заболевание легких, которое является симптоматическим или может помешать выявлению или лечению подозреваемой легочной токсичности, связанной с лечением.

• Неконтролируемое или серьезное сердечно-сосудистое заболевание, включая, помимо прочего, любое из следующего:

  • Инфаркт миокарда или инсульт/транзиторная ишемическая атака в течение последних 6 месяцев
  • Неконтролируемая стенокардия в течение последних 3 мес.
  • Любая история клинически значимых аритмий (таких как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или torsades de pointes)
  • Другие клинически значимые заболевания сердца в анамнезе (например, кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность по функциональной классификации III–IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, перикардит, значительный перикардиальный выпот или миокардит)
  • Потребность в ежедневной дополнительной кислородной терапии, связанная с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
• Доказательства неконтролируемой активной инфекции, требующей парентеральной или пероральной антибактериальной, противовирусной или противогрибковой терапии ≤ 28 дней до скрининга в исследовании.
• Участники с состоянием, требующим хронического системного перорального лечения антибиотиками или противогрибковыми препаратами.

• Любое неконтролируемое воспалительное заболевание ЖКТ, включая болезнь Крона и язвенный колит.

  • Участники с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. Участники с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только замены гормонов, участники с эутиреоидным состоянием и болезнью Грейвса в анамнезе (участники с подозрением на аутоиммунные заболевания щитовидной железы должны быть отрицательными на антитела к тиреоглобулину и тиреопероксидазе и тиреостимулирующий иммуноглобулин до первая доза исследуемого препарата), псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера, разрешается зачислять после обсуждения с главным исследователем.
  • Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению. *Примечание: для тех участников, которые будут подвергаться плановой спленэктомии, прививки против S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae типа b и вируса гриппа должны быть проведены не менее чем через 2 недели после хирургического вмешательства.
  • Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), известный активный гепатит А или известная инфекция гепатита В или С.
  • История острого дивертикулита в течение последних 6 месяцев или текущей хронической диареи
  • Ожидается, что во время исследования потребуется любая другая форма противоопухолевой или хирургической терапии.
  • Беременные или кормящие женщины
  • WOCBP, у которого положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов или отсутствие теста на беременность до регистрации (см. Приложение 1). Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

Примечание: если между скрининговым тестом на беременность и введением первой дозы исследуемого препарата прошло более 72 часов, необходимо провести еще один тест на беременность (мочи или сыворотки), который должен быть отрицательным, чтобы субъект начал получать исследуемый препарат.

• WOCBP, которые не желают или не могут использовать приемлемый метод минимизации риска беременности (см. Приложение 1) в течение всего периода исследования и 120 дней плюс 30 дней (менструальный цикл) после приема последней дозы исследуемого препарата. WOCBP, которые постоянно не ведут гетеросексуальную жизнь, также освобождаются от требований к контрацепции, но все же должны пройти тест на беременность, как описано в разделе 20.
• Сексуально активные фертильные мужчины, не использующие эффективные противозачаточные средства, если их партнеры являются WOCBP
• История первичного иммунодефицита
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.
• История аллотрансплантации органов или аллогенной трансплантации костного мозга.
• Любая предшествующая лучевая терапия, иммунотерапия или биологическая («таргетная») терапия для лечения опухоли поджелудочной железы пациента. Билиарный стент разрешен.
• Лечение других инвазивных карцином в течение последних двух лет, риск рецидива которых на момент скрининга приемлемости превышает 5%. Допускается карцинома in situ и базальноклеточная карцинома/плоскоклеточная карцинома кожи.
• Участие в любом исследовании исследуемого препарата в течение 4 недель, предшествующих началу исследуемого лечения.
• Обширное хирургическое вмешательство, за исключением лапароскопии, в течение 4 недель после начала исследуемого лечения, без полного выздоровления.
• Аллергия в анамнезе на исследуемые препараты или любой из их компонентов