Tarmmikrobiommodulering for å muliggjøre effektivitet av sjekkpunktbasert immunterapi ved adenokarsinom i bukspyttkjertelen

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet pankreatisk adenokarsinom. Andre histologier enn adenokarsinom, eller noen blandede histologier, vil IKKE være kvalifisert. *Merk: histologi må bekreftes før studiebehandling, men deltakerne kan samtykke til å studere basert på bildediagnostikk som samsvarer med adenokarsinom i bukspyttkjertelen og deretter gjennomgå diagnostisk og forskningsbiopsi samtidig.
• Klinisk stadium I og II sykdom (per AJCC 8. utgave)
• Resektabel kreft i bukspyttkjertelen som definert av NCCN-retningslinjer 1.2018 og basert på bukspyttkjertelprotokoll tofase CT-bilder. Multi-detektor computertomografi (MDCT) angiografi, utført ved å anskaffe tynne, fortrinnsvis sub-millimeter, aksiale seksjoner ved bruk av en tofase pankreasprotokoll, med bilder tatt i bukspyttkjertelen og portvenøs fase av kontrastforsterkning, er nødvendig.
• Ingen arteriell svulstkontakt (cøliakiakse [CA], mesenterisk arterie superior [SMA], eller vanlig leverarterie [CHA])
• Ingen svulstkontakt med den øvre mesenteriske venen (SMV) eller portvenen (PV) eller ≤180° kontakt uten venekontururegelmessighet
• Pasienter må godta biopsi før behandling og endelig kirurgisk reseksjon
• ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1
• Ingen tidligere behandling for diagnostisering av kreft i bukspyttkjertelen
• Normal organ- og margfunksjon
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/µL
• Blodplater ≥100 000/µL
• Hemoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/La

• Nyrekreatinin ELLER Målt eller beregnet ved kreatininclearance (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl) ≤1,5 ​​× ULN ELLER

  ≥30 ml/min for deltaker med kreatininnivåer >1,5 × institusjonell ULN

• Hepatisk totalbilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer >1,5 × ULN
• AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN
• Koagulasjon International normalized ratio (INR) ELLER protrombintid (PT)
• Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• ALT (SGPT) = alaninaminotransferase (serumglutamisk pyrodruesyretransaminase); AST (SGOT) = aspartataminotransferase (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase); GFR = glomerulær filtrasjonshastighet; ULN=øvre normalgrense.
• Kriteriene må oppfylles uten erytropoietinavhengighet og uten pakkede røde blodlegemer (pRBC) transfusjon innen de siste 2 ukene.
• Kreatininclearance (CrCl) bør beregnes per institusjonell standard. Merk: Denne tabellen inkluderer kvalifikasjonsdefinerende laboratorieverdikrav for behandling; Krav til laboratorieverdier bør tilpasses i henhold til lokale forskrifter og retningslinjer for administrering av spesifikke kjemoterapier.
• Evne til å forstå og signere et skriftlig informert samtykkedokument. Deltaker må ha vilje og evne til å overholde planlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorietester og andre studieprosedyrer.
• En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid (se vedlegg 1), ikke ammer og minst ett av følgende forhold gjelder:
• Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) som definert i vedlegg 1 ELLER
• En WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledningen i vedlegg 1 i løpet av behandlingsperioden og i minst 120 dager pluss 30 dager (en menstruasjonssyklus) etter siste dose av studiebehandlingen.
• Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) (se vedlegg 1) under behandlingen med studiebehandling(er) og i totalt 180 dager etter fullført behandling. I tillegg må mannlige deltakere være villige til å avstå fra sæddonasjon i denne tiden.

Ekskluderingskriterier:

• Borderline resektabel, lokalt avansert eller fjernmetastatisk sykdom
• Enhver medisinsk tilstand som gjør definitiv kirurgisk reseksjon av kreft i bukspyttkjertelen kontraindisert på grunn av høy risiko for sykelighet/dødelighet

• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling.

  4. Medisinsk historie og samtidig sykdom som nedenfor:

  • Deltakere med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiebehandlingen, bortsett fra binyrerstatningssteroiddoser > 10 mg daglig prednisonekvivalenter i fravær av aktiv autoimmun sykdom.

Merk: Behandling med en kort kur med steroider (< 5 dager) inntil 7 dager før oppstart av studiebehandling er tillatt. Deltakere med astma som krever periodisk bruk intermitterende bruk av bronkodilatatorer, inhalerte steroider eller lokale steroidinjeksjoner vil ikke bli ekskludert fra studien.

• Interstitiell lungesykdom som er symptomatisk eller kan forstyrre påvisning eller håndtering av mistenkt behandlingsrelatert lungetoksisitet.

• Ukontrollert eller betydelig kardiovaskulær sykdom inkludert, men ikke begrenset til, noen av følgende:

  • Hjerteinfarkt eller slag/forbigående iskemisk angrep innen de siste 6 månedene
  • Ukontrollert angina de siste 3 månedene
  • Enhver historie med klinisk signifikante arytmier (som ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller torsades de pointes)
  • Anamnese med annen klinisk signifikant hjertesykdom (f.eks. kardiomyopati, kongestiv hjertesvikt med New York Heart Association funksjonell klassifisering III til IV, perikarditt, signifikant perikardiell effusjon eller myokarditt)
  • Kardiovaskulær sykdomsrelatert behov for daglig supplerende oksygenbehandling.
• Bevis på ukontrollert, aktiv infeksjon, som krever parenteral eller oral antibakteriell, antiviral eller anti-soppbehandling ≤ 28 dager før screening på studien.
• Deltakere med en tilstand som krever kronisk systemisk oral behandling med enten antibiotika eller soppdrepende midler

• Enhver ukontrollert inflammatorisk GI-sykdom inkludert Crohns sykdom og ulcerøs kolitt.

  • Deltakere med aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Deltakere med vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, euthyreoideadeltakere med en historie med Graves sykdom (deltakere med mistanke om autoimmune skjoldbruskkjertelforstyrrelser må være negative for tyreoglobulin og tyreoideaperoksidase-antistoffer mot immunoglobulinstimulerende antistoffer og tyreoidea. første dose av studiebehandlingen), psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, tillates å melde seg inn etter diskusjon med hovedetterforskeren.
  • Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt. *Merk: for de deltakerne som skal gjennomgå planlagt splenektomi, bør vaksinasjoner mot S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae type b og influensavirus gis minst 2 uker etter det kirurgiske inngrepet.
  • Kjent humant immunsviktvirus (HIV), kjent aktiv hepatitt A, eller kjent hepatitt B- eller C-infeksjon.
  • Anamnese med akutt divertikulitt de siste 6 månedene eller pågående kronisk diaré
  • Forventes å kreve noen annen form for antineoplastisk eller kirurgisk behandling under studiet
  • Gravide eller ammende kvinner
  • En WOCBP som har en positiv uringraviditetstest innen 72 timer eller ingen graviditetstest før registrering (se vedlegg 1). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

Merk: i tilfelle det har gått >72 timer mellom screening-graviditetstesten og første dose av studiebehandlingen, må en ny graviditetstest (urin eller serum) utføres og må være negativ for at forsøkspersonen skal begynne å få studiemedisin.

• WOCBP som ikke vil eller er i stand til å bruke en akseptabel metode for å minimere risikoen for graviditet (se vedlegg 1) for hele studieperioden og 120 dager pluss 30 dager (en menstruasjonssyklus) etter siste dose av studiebehandlingen. WOCBP som kontinuerlig ikke er heteroseksuelt aktive er også unntatt fra prevensjonskrav, men må fortsatt gjennomgå graviditetstesting som beskrevet i avsnitt 20.
• Seksuelt aktive fertile menn bruker ikke effektiv prevensjon hvis partneren deres er WOCBP
• Anamnese med primær immunsvikt
• Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.
• Anamnese med organallograft eller allogen benmargstransplantasjon.
• Enhver tidligere strålebehandling, immunterapi eller biologisk ('målrettet') terapi for behandling av pasientens bukspyttkjertelsvulst. Biliær stent er tillatt.
• Behandling for andre invasive karsinomer i løpet av de siste to årene som har større enn 5 % risiko for tilbakefall på tidspunktet for kvalifikasjonsscreening. Karsinom in-situ og basalcellekarsinom/ plateepitelkarsinom i huden er tillatt.
• Deltakelse i en legemiddelstudie innen 4 uker før start av studiebehandling.
• Større operasjon, unntatt laparoskopi, innen 4 uker etter oppstart av studiebehandling, uten fullstendig bedring.
• Historie med allergi mot studiebehandlinger eller noen av dens komponenter