Suoliston mikrobiomimodulaatio mahdollistaa tarkistuspisteeseen perustuvan immunoterapian tehon haiman adenokarsinoomassa

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti vahvistettu haiman adenokarsinooma. Muut histologiat kuin adenokarsinooma tai mitkään sekahistologiat EIVÄT ole kelvollisia. *Huomautus: histologia on vahvistettava ennen tutkimushoitoa, mutta osallistujat voidaan kuitenkin hyväksyä tutkimukseen haiman adenokarsinooman mukaisten kuvantamistulosten perusteella ja sitten heille suoritetaan samanaikaisesti diagnostinen ja tutkimusbiopsia.
• Kliinisen vaiheen I ja II sairaus (per AJCC 8. painos)
• Resekoitava haimasyöpä NCCN:n ohjeiden 1.2018 mukaisesti ja perustuu haimaprotokollan kaksivaiheiseen CT-kuvaukseen. Tarvitaan monidetektoritietokonetomografia (MDCT) -angiografia, joka suoritetaan ottamalla ohuita, mieluiten alle millimetrin aksiaalisia leikkeitä käyttämällä kaksivaiheista haimaprotokollaa, ja kuvat on saatu kontrastin tehostamisen haiman ja portaalilaskimon vaiheessa.
• Ei kosketusta valtimon kasvaimeen (keliakiaakseli [CA], suoliliepeen ylävaltimo [SMA] tai yhteinen maksavaltimo [CHA])
• Ei kasvainkontaktia suoliliepeen ylälaskimoon (SMV) tai porttilaskimoon (PV) tai ≤180° kosketus ilman suonen ääriviivojen epäsäännöllisyyttä
• Potilaiden on suostuttava hoitoa edeltävään biopsiaan ja lopulliseen kirurgiseen resektioon
• ECOG-suorituskykytila ​​on 0 tai 1
• Ei aikaisempaa hoitoa haimasyövän diagnosointiin
• Normaali elinten ja ytimen toiminta
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500/µL
• Verihiutaleet ≥100 000/µl
• Hemoglobiini ≥9,0 g/dl tai ≥5,6 mmol/La

• Munuaisten kreatiniini TAI Mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuman perusteella (GFR:ää voidaan käyttää myös kreatiniinin tai CrCl:n sijasta) ≤1,5 ​​× ULN TAI

  ≥30 ml/min osallistujalle, jonka kreatiniinitasot > 1,5 × laitoksen ULN

• Maksan kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN TAI suora bilirubiini ≤ ULN osallistujille, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 × ULN
• AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN
• Koagulaatio Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) TAI protrombiiniaika (PT)
• Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai aPTT on terapeuttisella alueella antikoagulanttien aiotun käytön mukaan
• ALT (SGPT) = alaniiniaminotransferaasi (seerumin glutamic pyruvic transaminaasi); AST (SGOT) = aspartaattiaminotransferaasi (seerumin glutamiinioksaloetikkahappotransaminaasi); GFR = glomerulussuodatusnopeus; ULN = normaalin yläraja.
• Kriteerit on täytettävä ilman erytropoietiiniriippuvuutta ja ilman punasolujen (pRBC) siirtoa viimeisen 2 viikon aikana.
• Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) tulee laskea laitoksen standardien mukaan. Huomautus: Tämä taulukko sisältää hoidon kelpoisuuden määrittävät laboratorioarvovaatimukset; laboratorioarvovaatimukset tulee mukauttaa paikallisten määräysten ja tiettyjen kemoterapioiden antamista koskevien ohjeiden mukaisesti.
• Kyky ymmärtää ja allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Osallistujalla tulee olla halu ja kyky noudattaa suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmia, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimustoimenpiteitä.
• Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana (katso liite 1), ei imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:
• Ei ole hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP), kuten liitteessä 1 on määritelty TAI
• WOCBP, joka suostuu noudattamaan liitteen 1 ehkäisyohjeita hoitojakson aikana ja vähintään 120 päivää plus 30 päivää (kuukautiskierto) viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
• Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on suostuttava noudattamaan ehkäisymenetelmiä koskevia ohjeita (katso liite 1) tutkimushoidon ajan ja yhteensä 180 päivää hoidon päättymisen jälkeen. Lisäksi miespuolisten osallistujien on oltava valmiita pidättymään siittiöiden luovuttamisesta tänä aikana.

Poissulkemiskriteerit:

• Resekoitavissa oleva, paikallisesti edennyt tai etäpesäkkeinen sairaus
• Mikä tahansa sairaus, jonka vuoksi haimasyövän lopullinen kirurginen resektio on vasta-aiheinen suuren sairastumis-/kuolleisuusriskin vuoksi

• Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö). Korvaushoitoa (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona.

  4. Lääketieteellinen historia ja samanaikainen sairaus kuten alla:

  • Osallistujat, joilla on sairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimushoidon antamisesta, paitsi lisämunuaisen korvaavien steroidien annoksilla > 10 mg päivittäistä prednisonia ekvivalenttia aktiivisen autoimmuunisairauden puuttuessa.

Huomautus: Hoito lyhyt steroidihoito (< 5 päivää) enintään 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista on sallittua. Astmaa sairastavia potilaita, jotka tarvitsevat ajoittaista keuhkoputkia laajentavien lääkkeiden, inhaloitavien steroidien tai paikallisten steroidi-injektioiden käyttöä, ei suljeta pois tutkimuksesta.

• Interstitiaalinen keuhkosairaus, joka on oireellinen tai voi häiritä hoitoon liittyvän epäillyn keuhkotoksisuuden havaitsemista tai hoitoa.

• Hallitsematon tai merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mikä tahansa seuraavista:

  • Sydäninfarkti tai aivohalvaus/ ohimenevä iskeeminen kohtaus viimeisen 6 kuukauden aikana
  • Hallitsematon angina pectoris viimeisen 3 kuukauden aikana
  • Kaikki kliinisesti merkittävät rytmihäiriöt (kuten kammiotakykardia, kammiovärinä tai torsades de pointes)
  • Aiempi muu kliinisesti merkittävä sydänsairaus (esim. kardiomyopatia, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin toiminnallisella luokittelulla III–IV, perikardiitti, merkittävä perikardiaalinen effuusio tai sydänlihastulehdus)
  • Sydän- ja verisuonitauteihin liittyvä tarve päivittäiselle lisähappihoidolle.
• Todisteet hallitsemattomasta, aktiivisesta infektiosta, joka vaatii parenteraalista tai suun kautta annettavaa bakteeri-, virus- tai sienilääkitystä ≤ 28 päivää ennen tutkimuksen seulontaa.
• Osallistujat, joiden sairaus vaatii kroonista systeemistä suun kautta annettavaa hoitoa joko antibiooteilla tai sienilääkkeillä

• Mikä tahansa hallitsematon tulehduksellinen GI-sairaus, mukaan lukien Crohnin tauti ja haavainen paksusuolitulehdus.

  • Osallistujat, joilla on aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus. Osallistujat, joilla on vitiligo, tyypin I diabetes, autoimmuunisairaudesta johtuva jäännös hypotyreoosi, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, euthyroid-osallistujat, joilla on ollut Graven tauti (osallistujien, joilla epäillään kilpirauhasen autoimmuunisairautta, on oltava negatiivinen tyroglobuliinin ja kilpirauhasen peroksidaasivasta-aineiden ja kilpirauhasen stimuloivan immunoglobuliinin suhteen tutkimushoidon ensimmäinen annos), psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, tai sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ulkoisen laukaisevan vaikutuksen puuttuessa, voidaan ottaa mukaan, kun asiasta on keskusteltu päätutkijan kanssa.
  • Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja. *Huomautus: niille osallistujille, joille tehdään suunniteltu splenectomia, rokotukset S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae tyypin b ja influenssavirusta vastaan ​​tulee antaa vähintään 2 viikkoa kirurgisen toimenpiteen jälkeen.
  • Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV), tunnettu aktiivinen hepatiitti A tai tunnettu hepatiitti B tai C -infektio.
  • Aiempi akuutti divertikuliitti viimeisen 6 kuukauden aikana tai nykyinen krooninen ripuli
  • Odotetaan vaativan mitä tahansa muuta antineoplastista tai kirurgista hoitoa tutkimuksen aikana
  • Raskaana oleville tai imettäville naisille
  • WOCBP, jolla on positiivinen virtsaraskaustesti 72 tunnin sisällä tai ei raskaustestiä ennen rekisteröintiä (katso liite 1). Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.

Huomautus: jos seulontaraskaustestin ja ensimmäisen tutkimushoidon annoksen välillä on kulunut yli 72 tuntia, on suoritettava toinen raskaustesti (virtsa tai seerumi), jonka tulos on negatiivinen, jotta koehenkilö voi aloittaa tutkimuslääkityksen.

• WOCBP:t, jotka eivät halua tai eivät pysty käyttämään hyväksyttävää menetelmää raskauden riskin minimoimiseksi (katso liite 1) koko tutkimusjakson ajan ja 120 päivää plus 30 päivää (kuukautiskierto) viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. WOCBP:t, jotka eivät ole jatkuvasti heteroseksuaalisesti aktiivisia, ovat myös vapautettuja ehkäisyvaatimuksista, mutta heidän on silti tehtävä raskaustesti kohdan 20 mukaisesti.
• Seksuaalisesti aktiiviset hedelmälliset miehet, jotka eivät käytä tehokasta ehkäisyä, jos heidän kumppaninsa on WOCBP
• Primaarisen immuunipuutoksen historia
• Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkokuume.
• Aiempi elinsiirto tai allogeeninen luuytimensiirto.
• Mikä tahansa aikaisempi sädehoito, immunoterapia tai biologinen ("kohdennettu") hoito potilaan haimakasvaimen hoitoon. Sappistentti on sallittu.
• Muiden invasiivisten karsinoomien hoito viimeisen kahden vuoden aikana, joilla on yli 5 % uusiutumisen riski kelpoisuusseulonnan aikana. Karsinooma in situ ja tyvisolusyöpä/ihon okasolusyöpä ovat sallittuja.
• Osallistuminen mihin tahansa lääketutkimukseen 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Suuri leikkaus, laparoskopiaa lukuun ottamatta, 4 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta ilman täydellistä toipumista.
• Aiempi allergia tutkimushoidolle tai jollekin sen aineosalle