Fit-for-Fertility 多施設無作為化対照試験 (FFF)

1. バックグラウンド

   不妊症はカップルの約 10 ～ 15% に影響を及ぼし、医学的生殖補助医療 (MAR) に関連する費用が増加しているため、高品質の生殖医療への公平なアクセスはカナダの医療制度にとって課題となっています。 これは特に肥満の女性に当てはまります。 不妊症の修正可能な危険因子は肥満 (体格指数 (BMI) >= 30 kg/m2) であり、生殖年齢のカナダ人女性の 19% を占めています。 さらに、肥満は不妊治療の費用を増加させ、その効果を低下させ、いくつかの妊娠および新生児合併症の素因となります。 重要なこととして、母親の妊娠前のBMIと過度の妊娠中の体重増加は、子孫の肥満と糖尿病の早期発症と一貫して関連していました. 小児肥満は成人肥満と密接に関連しており、肥満の世代間サイクルを永続させます。 したがって、受胎前に肥満の女性を対象とすることは、カナダにおける不妊の負担と MAR コスト、および肥満と心血管代謝疾患を軽減するために不可欠である可能性があると強く信じています。

   これらの悪影響を防ぐために、多くの組織は、肥満の女性が受胎前に健康的なライフスタイルを採用し、妊娠中にそれを維持できるよう支援することを推奨しています. 最近の調査では、肥満または太りすぎで妊娠を検討しているすべての女性が、健康的なライフスタイルの先入観を採用することに関心があり、91% がライフスタイル プログラムに参加する意思があると報告しました。 しかし、肥満のカナダ人女性のほとんどは、不妊治療と統合されたそのような的を絞ったライフスタイル プログラムにアクセスできません。 したがって、私たちの解決策は、不妊治療クリニックのケア経路に統合された学際的なライフスタイル介入であるFit-for Fertility Programへのアクセスをこれらの女性に与えることです. このプログラムは、参加者が持続可能な健康的な行動を採用すること、妊娠前および妊娠中をサポートします。

   これらのギャップを埋めるために、バイラルジョン博士は 2010 年に、肥満と不妊症の女性の生殖と母体の健康に関するカナダ ネットワークを設立しました。 このネットワークを通じて、私たちのチームは CIHR が資金を提供する RCT を実施し、Center Hospitalier Universitaire de Sherbrooke (CHUS) の不妊治療クリニックで実施された Fit-for-Fertility Program の影響を評価しました。 ) 対照群: 標準的な不妊治療を直ちに行う。または 2) 介入群: Fit-for-Fertility プログラムを 6 か月間単独で行い、その後、妊娠していない場合は不妊治療と組み合わせます。 この研究で少なくとも 6 か月を完了した 108 人の女性 (83%) の分析は、最大 18 か月のフォローアップの後、標準的な不妊治療 (n = 57) と比較して、Fit-for-Fertilityプログラム (n = 51) は、総妊娠率 (61% 対 39%、p = 0.02) と自然妊娠率 (31% 対 12%、p = 0.01) を有意に増加させ、生児出産を増加させる傾向も示しました。 (51% 対 37%、p = 0.14)。 このようなパイロット研究の結果は、臨床的に非常に重要です。 この介入の総費用は、参加者 1 人あたりわずか 870 ドルでしたが、上記の試験で肥満の女性 1 人あたり平均 4,400 ドルの標準的な不妊治療費用がかかりました。 したがって、これらの予備的な結果は、肥満で不妊の女性に対する低コストのライフスタイル介入が、女性の生殖能力を大幅に改善し、高価なMARの必要性を減らす可能性があることを示唆しています. これらの有望な調査結果は、多施設試験を使用して、多様なカナダ人集団でさらに検証するための強力な正当性を提供します.

   したがって、私たちの研究プログラムの一般的な目標は、i) 肥満の女性の生殖能力を改善すること、ii) 不妊治療に関連する費用を削減すること、および iii) 母親とその子孫の健康を促進することです。 この目標を達成するために、私たちは次のような質問をします。Fit-for-Fertility Program は、肥満や不妊症の女性の出生率やその他の生殖能力の結果、妊娠や新生児の結果を費用対効果の高い方法で改善しますか?通常のケアと比較して、不妊治療クリニックは？

2. 目的

したがって、私たちの全国多施設RCTの主な目的は次のとおりです。

1. 多様なカナダ人集団の生殖能力とライフスタイルの結果に対するFit-for-Fitility Programの有効性を評価します。
2. 出生当たりの費用およびプログラムの費用対効果のその他の尺度を評価する。と
3. プログラムが妊産婦と新生児の健康に与える影響を判断します。

3. 試験に関与するセンター

カナダ全土を網羅し、民族の多様性に優れた 7 つの不妊治療クリニックがこの RCT に参加します。エドモントンのパシフィック生殖医療センター、トロントのマウント サイナイ病院、モントリオールのセンター病院大学 (CHU) には、大規模な多民族コミュニティがあります。 Sherbrooke の CHU と Québec の CHU は、主に白人の顧客を持つ小さなセンターです。白人とアフリカ系アメリカ人の人口を持つハリファックスのAtlantic Assisted Reproductive Therapies Clinic。 すべてのクリニックが強力なサポートとパートナーシップを提供しています。

4. ランダム化

無作為化は、ベースライン訪問 (V0) の後に行われ、その時点ですべての適格基準が候補者に利用可能になります。 グループの割り当ては、可変ブロックサイズ（2〜6）の順列ブロックを使用したオンラインのコンピューター化された無作為化を使用して隠蔽され、センターおよびPCOSステータス（はい/いいえ）によって層別化されます。 無作為化リストは、独立した統計学者によって生成されます。 参加者は、1:1 の比率を使用して 2 つのアームに無作為に割り付けられます。 中央無作為化は、研究用に設計されたカスタマイズされた Web ベースのプログラムを使用して実施されます。 無作為化プロセスは、ウェブベースのシステムにアクセスし、患者の適格性の確認とインフォームドコンセントを入力するサイト調査員または代理人によって開始されます。 その後、患者の一意の研究識別子と非盲検研究治療の割り当てが、現地の治験責任医師または代理人に電子的に配信されます。

無作為化の後、研究スタッフは不妊治療チームに患者の割り当てグループを通知します。 参加者が対照群に無作為に割り付けられた場合、不妊治療チームは、通常のケアに従って、患者が不妊治療をすぐに受けることができることを通知されます。 一方、参加者が介入グループに無作為に割り付けられた場合、不妊治療クリニックは、患者が次の 6 か月間、医療補助生殖 (MAR) 手順を延期する必要があることを通知されます。不妊治療プログラム。 この最初の6か月の期間の終わりに、参加者が妊娠していない場合、研究スタッフは不妊治療クリニックチームに連絡して、参加者がFit-for-Fertility Programと組み合わせて通常の不妊治療を受けることができるようになったことを通知します。 .

5. フォローアップ

スタディ フロー チャート、ページ ix に示されているように、研究評価の訪問は、両方のグループでベースラインで行われ、妊娠が発生しない場合は 6 か月ごとに合計 18 か月間行われます。 フォローアップの最初の 18 か月以内に妊娠する予定の女性は、妊娠初期および妊娠 24 ～ 28 週、または合計 24 か月のフォローアップまで評価されます。 私たちのパイロット試験では、フォローアップの 18 か月以内に妊娠した 1 人の参加者のみが、合計 24 か月のフォローアップ後に出産しました。 18 か月のフォローアップ後に妊娠する予定の女性は、妊娠中に研究訪問を受けません。 これらの調査訪問中に実施されたすべての測定と評価は、以下のセクション 8.1 に詳述されており、x ページのスケジュール表に一覧表示されています。 訪問または電話の間にイベントが発生した場合、患者は研究チームに連絡するように指示されます。 重要なことに、すべての臨床転帰は、参加者の無作為化から 24 か月後に参加者とその医療記録で確認されます。これは、最後の調査訪問のタイミングと妊娠の発生に関係ありません。 24 か月以内に達成された妊娠から 24 か月後に発生した妊娠および新生児の転帰は、一次転帰の一次分析には含まれませんが、二次分析のために記録されます。

6. データの分析

6.1 サンプルサイズ

肥満および不妊症の女性の生殖および母体の健康に関するカナダのネットワークの専門家が調査され、参加者のグループ間の生児出生率 (出生率) の 18 か月の累積発生率の最小限の絶対的増加は、臨床的状況を変化させると結論付けました。練習は 10% から 20% の間でなければなりません。 私たちの研究に類似した唯一の RCT が NEJM26 に掲載され、サンプル サイズの計算に 15% の増加が使用されました。 したがって、サンプル サイズの計算は、15% の絶対差、(進行中の RCT からの) コントロール グループの推定生児出生率 35%、検出力 95%、アルファ レベル 5% に基づいており、結果は次のようになりました。グループあたり 293 人の女性 (nQuery avisor 4.0)。 退学率 5% (適格基準違反および追跡不能) を想定すると、募集する女性の数は 616 人です。 95% の検出力は、ほとんどの二次結果分析に十分な検出力を提供します。

18 か月で合計 616 人の参加者を募集するには、小規模な診療所 (CHUS と CHUQ) の 2 つの診療所で 53 人の参加者を募集する必要があります (つまり、 年間 39 人）、他の 5 つの診療所では 102 人の参加者を募集する必要があります（つまり、 年間68）。 参加している不妊治療クリニックの調査では、小規模な診療所 (CHUS、CHUQ) では 1 年あたり 80 から 315 人の肥満の新しい女性が評価され、大規模な診療所では 265 人から 810 人が評価されることが示されたので、これらの採用率は実現可能です。

6.2 定量データ統計分析

関心のある主な変数は24か月の出生累積発生率であり、関心のある主な分析はITTであり、利用可能なデータがあり、適格基準に違反していないすべての無作為化された参加者が含まれます。 ITT分析は、最初の6か月間に研究から脱落した場合、女性が除外されるプロトコルごとの分析によって補完されます。 出生の24か月の累積発生率は、センターおよびPCOSステータスによる層別化を伴うマンテル・ヘンツェル検定を使用して、2つのアーム間で比較されます。 この分析は、出生までの時間を使用する生存分析 (ログランク検定) によって補足されます。 アーム全体のバランスを評価するために、ベースラインの人口統計学的および女性の臨床データがアーム間で比較されます。 かなりの不均衡が発見される可能性は非常に低い場合、多重ロジスティック回帰と Cox 比例ハザード モデルを使用して、この不均衡の潜在的な交絡効果を評価するために追加の分析が行われます。

同様の分析は、カテゴリとして評価される他の臨床転帰変数、および連続変数に使用されます。 サブグループ分析は、ベースラインの年齢、肥満のレベル、民族的出自、社会経済的地位、不妊の原因、および多嚢胞性卵巣症候群の状態に基づいて行われます。 すべての分析に 5% の有意水準が使用されます。

7. 予想される貢献

私たちの多施設RCTの結果は、不妊治療クリニックで肥満のコンサルティングを受けている女性をサポートするライフスタイルプログラムの重要性に関する重要なデータを提供するため、大きな科学的影響を与えるでしょう。健康な赤ちゃん。 この研究は、個人と医療制度の潜在的なコスト削減に関する貴重な情報も提供します。