Ensaio controlado randomizado multicêntrico adequado para fertilidade (FFF)

1. FUNDO

   A infertilidade afeta aproximadamente 10-15% dos casais e os custos associados à reprodução medicamente assistida (MAR) estão crescendo, de modo que o acesso equitativo a cuidados reprodutivos de alta qualidade é um desafio para o sistema de saúde canadense. Isto é especialmente verdadeiro para mulheres com obesidade. Um fator de risco modificável para infertilidade é a obesidade (índice de massa corporal (IMC) >= 30 kg/m2), que atinge até 19% das mulheres canadenses em idade reprodutiva. Além disso, a obesidade aumenta os custos dos tratamentos de fertilidade, reduz sua eficácia e predispõe a diversas complicações gestacionais e neonatais. Igualmente importante, o IMC pré-gestacional materno e o ganho excessivo de peso gestacional foram consistentemente associados ao desenvolvimento precoce de obesidade e diabetes na prole. A obesidade infantil está intimamente ligada à obesidade adulta, o que perpetua o ciclo intergeracional da obesidade. Assim, acreditamos fortemente que o direcionamento de mulheres com obesidade antes da concepção pode ser essencial para reduzir a carga de infertilidade e os custos de MAR no Canadá, bem como obesidade e doenças cardiometabólicas.

   Para evitar esses efeitos adversos, muitas organizações recomendam que mulheres obesas sejam auxiliadas a adotar um estilo de vida saudável antes da concepção e mantê-lo durante a gravidez. Em uma pesquisa recente, todas as mulheres obesas ou com sobrepeso e considerando a gravidez estavam interessadas em adotar um estilo de vida saudável antes da concepção e 91% relataram sua vontade de participar de um programa de estilo de vida. No entanto, a maioria das mulheres canadenses com obesidade não tem acesso a esses programas de estilo de vida direcionados integrados aos cuidados com a fertilidade. Nossa solução é, portanto, dar a essas mulheres acesso ao Programa Fit-for-Fertility, uma intervenção interdisciplinar de estilo de vida, integrada ao percurso de atendimento da clínica de fertilidade. Este programa apoia os participantes na adoção de comportamentos saudáveis ​​sustentáveis, antes da concepção e durante a gravidez.

   Para preencher essas lacunas, em 2010, o Dr. Baillargeon criou a rede canadense de saúde reprodutiva e materna de mulheres com obesidade e infertilidade. Por meio dessa rede, nossa equipe conduziu um RCT financiado pelo CIHR avaliando o impacto do Programa Fit-for-Fertility, implementado na clínica de fertilidade do Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke (CHUS), em 130 mulheres obesas randomizadas para 1 ) Grupo de controle: tratamentos de fertilidade padrão imediatamente; ou 2) Grupo de intervenção: siga o programa Fit-for-Fertility sozinho por 6 meses, depois em combinação com tratamentos de fertilidade se não estiver grávida. A análise das 108 mulheres que completaram pelo menos 6 meses no estudo (83%) mostra que após um seguimento máximo de 18 meses e em comparação com os tratamentos de fertilidade padrão (n = 57), o Fit-for-Fertility programa (n = 51) aumentou significativamente as taxas de gravidez total (61% vs. 39%, p = 0,02) e gravidez espontânea (31% vs. 12%, p = 0,01), bem como uma tendência para aumentar nascidos vivos (51% vs. 37%, p = 0,14). Tais resultados do estudo piloto são altamente significativos clinicamente. O custo total desta intervenção foi de apenas US$ 870 por participante, em comparação com os custos de cuidados de fertilidade padrão de US$ 4.400 por mulher com obesidade no estudo mencionado acima. Como tal, esses resultados preliminares sugerem que nossa intervenção de estilo de vida de baixo custo para mulheres obesas e inférteis pode melhorar significativamente sua fertilidade e reduzir a necessidade de MAR caro. Essas descobertas promissoras fornecem forte justificativa para validação adicional em diversas populações canadenses usando um estudo multicêntrico.

   Os objetivos gerais do nosso programa de pesquisa são, portanto, i) melhorar a fertilidade de mulheres com obesidade, ii) reduzir os custos associados aos tratamentos de fertilidade e iii) promover a saúde das mães e seus filhos. Para atingir esse objetivo, fazemos a pergunta: O Programa Fit-for-Fertility melhora de maneira econômica a taxa de nascidos vivos e outros resultados de fertilidade, bem como resultados de gravidez e neonatais, em mulheres com obesidade e infertilidade que consultam uma clínica de fertilidade, em comparação com os cuidados habituais?

2. OBJETIVOS

Assim, os principais objetivos do nosso RCT multicêntrico nacional são:

1. Avaliar a eficácia do Programa Fit-for-Fertility nos resultados de fertilidade e estilo de vida em uma população canadense diversificada;
2. Avaliar os custos por nascido vivo e outras medidas de custo-efetividade do programa; e
3. Determinar o impacto do programa na saúde materna e neonatal.

3. CENTROS ENVOLVIDOS NO ENSAIO

Sete clínicas de fertilidade cobrindo o Canadá de costa a costa e com uma boa diversidade étnica participarão deste RCT: Olive Fertility Center em Vancouver, com sua população asiática; Pacific Centre for Reproductive Medicine em Edmonton, Mount Sinai Hospital em Toronto e Centre hospitalier universitaire (CHU) de Montreal, com grandes comunidades multiétnicas; CHU de Sherbrooke e CHU de Québec, centros menores com clientela principalmente caucasiana; e a Atlantic Assisted Reproductive Therapies Clinic em Halifax, que tem uma população caucasiana e afro-americana. Todas as clínicas forneceram forte apoio e parceria.

4. RANDOMIZAÇÃO

A randomização ocorrerá após a visita inicial (V0), quando todos os critérios de elegibilidade estarão disponíveis para o candidato. A alocação do grupo será ocultada usando randomização computadorizada on-line com blocos permutados de tamanhos de bloco variáveis ​​(2 a 6), estratificados por centro e status de SOP (sim/não), o que diminui a fertilidade e pode afetar a resposta à intervenção no estilo de vida. A lista de randomização será gerada por um estatístico independente. Os participantes serão randomizados em dois braços usando uma proporção de 1:1. A randomização central será conduzida usando um programa personalizado baseado na web projetado para o estudo. O processo de randomização será iniciado pelo investigador ou delegado do centro, que acessará o sistema baseado na web e inserirá a confirmação de elegibilidade e consentimento informado do paciente. O identificador exclusivo do estudo do paciente e a alocação do tratamento do estudo aberto serão então entregues eletronicamente ao investigador ou delegado local do centro.

Após a randomização, a equipe de pesquisa informará a equipe de cuidados de fertilidade sobre o grupo de alocação de seus pacientes. Se o participante for randomizado para o grupo de controle, a equipe de cuidados de fertilidade será informada de que seu paciente pode ser submetido a tratamentos de fertilidade imediatamente, de acordo com seus cuidados habituais. Por outro lado, se a participante for randomizada para o grupo de intervenção, a clínica de fertilidade será notificada de que a paciente terá que adiar qualquer procedimento de reprodução medicamente assistida (MAR) pelos próximos 6 meses, durante os quais ela será inscrita no Programa Fit-for-Fertility. No final deste primeiro período de 6 meses, se a participante não estiver grávida, a equipe de pesquisa entrará em contato com a equipe da clínica de fertilidade para informá-los de que a participante agora pode se submeter aos cuidados habituais de fertilidade, em combinação com o Programa Fit-for-Fertility .

5. ACOMPANHAMENTO

Conforme ilustrado no Fluxograma do Estudo, página ix, as visitas de avaliação da pesquisa ocorrerão em ambos os grupos na linha de base e a cada 6 meses por um total de 18 meses se não ocorrer gravidez. As mulheres que engravidarão nos primeiros 18 meses de seguimento serão avaliadas no início da gestação e entre 24-28 semanas de gestação, ou até um seguimento total de 24 meses. Em nosso estudo piloto, apenas uma participante que engravidou em 18 meses de acompanhamento deu à luz após um acompanhamento total de 24 meses. As mulheres que engravidarão após 18 meses de acompanhamento não serão submetidas a consultas de pesquisa durante a gravidez. Todas as medidas e avaliações realizadas durante essas visitas de pesquisa estão detalhadas abaixo, na seção 8.1, e estão listadas na Tabela de Cronograma na página x. Os pacientes serão instruídos a entrar em contato com a equipe do estudo se ocorrerem eventos entre as visitas ou telefonemas. É importante ressaltar que todos os resultados clínicos serão verificados com os participantes e seus registros médicos 24 meses após a randomização dos participantes, independentemente do momento de sua última visita de pesquisa e da ocorrência de uma gravidez. Gravidez e desfechos neonatais ocorridos após 24 meses de uma gravidez alcançada em 24 meses não serão incluídos na análise primária do desfecho primário, mas serão registrados para análises secundárias.

6. ANÁLISES DOS DADOS

6.1 Tamanho da Amostra

Especialistas da rede canadense em saúde reprodutiva e materna de mulheres com obesidade e infertilidade foram pesquisados ​​e concluíram que o aumento absoluto mínimo na incidência cumulativa de 18 meses de nascidos vivos (taxa de nascidos vivos) entre grupos de participantes que mudaria as condições clínicas prática deve estar entre 10% e 20%. O único ECR semelhante ao nosso estudo foi publicado no NEJM26 e utilizou um aumento de 15% para o cálculo do tamanho da amostra. Portanto, nosso cálculo do tamanho da amostra foi baseado em uma diferença absoluta de 15%, uma taxa estimada de nascidos vivos de 35% no grupo controle (de nosso RCT em andamento), um poder de 95% e um nível alfa de 5%, e resultou em 293 mulheres por grupo (nQuery avisor 4.0). Assumindo uma taxa de retirada de 5% (violação dos critérios de elegibilidade e perda de acompanhamento), o número de mulheres a recrutar é 616. Um poder de 95% fornecerá poder suficiente para a maioria de nossas análises de resultados secundários.

Para recrutar um total de 616 participantes em 18 meses, as duas clínicas com consultórios menores (CHUS e CHUQ) precisarão recrutar 53 participantes (ou seja, 39 por ano), e as outras 5 clínicas terão que recrutar 102 participantes (ou seja, 68 por ano). Essas taxas de recrutamento são viáveis, pois uma pesquisa nas clínicas de fertilidade participantes mostrou que consultórios menores (CHUS, CHUQ) avaliam de 80 a 315 novas mulheres com obesidade por ano, e consultórios maiores, entre 265 e 810.

6.2 Análises Estatísticas de Dados Quantitativos

A principal variável de interesse será a incidência cumulativa de nascidos vivos em 24 meses e a análise primária de interesse será ITT, incluindo todos os participantes randomizados com dados disponíveis e sem violação dos critérios de elegibilidade. As análises ITT serão complementadas por análises por protocolo, onde as mulheres serão excluídas se desistirem do estudo durante os primeiros 6 meses. As incidências cumulativas de nascidos vivos em 24 meses serão comparadas entre os dois braços usando o teste de Mantel-Haenszel com estratificação por centro e status de SOP. Esta análise será complementada por uma análise de sobrevivência (teste de log rank) onde será usado o tempo de vida do nascimento. Para avaliar o equilíbrio entre os braços, os dados demográficos e clínicos basais das mulheres serão comparados entre os braços. No caso muito improvável de encontrar um desequilíbrio substancial, análises adicionais serão realizadas para avaliar os possíveis efeitos de confusão desse desequilíbrio, usando regressão logística múltipla e modelo de riscos proporcionais de Cox.

Análises semelhantes serão usadas para outras variáveis ​​de desfecho clínico, que serão avaliadas como categorias, e variáveis ​​contínuas. As análises de subgrupo serão realizadas com base na idade inicial, nível de obesidade, origens étnicas, status socioeconômico, a causa da infertilidade e o status da síndrome dos ovários policísticos. Um nível de significância de 5% será usado para todas as análises.

7. CONTRIBUIÇÕES ANTECIPADAS

Os resultados do nosso RCT multicêntrico terão grande impacto científico, pois fornecerão dados importantes sobre a importância de um programa de estilo de vida que apoie mulheres com obesidade consultando clínicas de fertilidade, a fim de melhorar sua fertilidade e resposta à TARV, além de ajudá-las a ter um bebê saudável. Este estudo também fornecerá informações valiosas sobre possíveis economias de custos para os indivíduos e para o sistema de saúde.