Multicentrická randomizovaná kontrolovaná zkouška Fit-for-Fertility (FFF)

1. POZADÍ

   Neplodnost postihuje přibližně 10–15 % párů a náklady spojené s lékařsky asistovanou reprodukcí (MAR) rostou, takže spravedlivý přístup k vysoce kvalitní reprodukční péči je pro kanadský systém zdravotní péče výzvou. To platí zejména pro ženy s obezitou. Ovladatelným rizikovým faktorem neplodnosti je obezita (body mass index (BMI) >= 30 kg/m2), která tvoří až 19 % kanadských žen v reprodukčním věku. Navíc obezita zvyšuje náklady na léčbu neplodnosti, snižuje její účinnost a predisponuje k řadě těhotenských a neonatálních komplikací. Důležité je, že BMI matky před otěhotněním a nadměrný gestační přírůstek hmotnosti byly konzistentně spojeny s časným rozvojem obezity a diabetu u potomků. Dětská obezita je úzce spjata s obezitou dospělých, což zachovává mezigenerační cyklus obezity. V souladu s tím jsme pevně přesvědčeni, že zaměření na ženy s obezitou před početím může být zásadní pro snížení zátěže neplodnosti a nákladů na MAR v Kanadě, stejně jako obezity a kardiometabolických onemocnění.

   Aby se předešlo těmto nepříznivým účinkům, mnoho organizací doporučilo, aby obézním ženám byla před početím poskytnuta pomoc při osvojení si zdravého životního stylu a jeho udržení během těhotenství. V nedávném průzkumu všechny ženy, které trpěly obezitou nebo nadváhou a zvažovaly těhotenství, měly zájem o přijetí zdravého životního stylu před početím a 91 % uvedlo, že jsou ochotni zapojit se do programu životního stylu. Většina kanadských žen s obezitou však nemá přístup k takto cíleným programům životního stylu integrovaným s jejich péčí o plodnost. Naším řešením je proto poskytnout těmto ženám přístup k programu Fit-for-Fertility, interdisciplinární intervenci v oblasti životního stylu, integrované do kliniky péče o plodnost. Tento program podporuje účastníky v osvojení si udržitelného zdravého chování, předchozího početí a během těhotenství.

   Aby zaplnil tyto mezery, v roce 2010 Dr. Baillargeon založil kanadskou síť pro reprodukční a mateřské zdraví žen s obezitou a neplodností. Prostřednictvím této sítě provedl náš tým RCT financovaný CIHR hodnotící dopad programu Fit-for-Fertility, který byl implementován na klinice pro plodnost Center hospitalier universitaire de Sherbrooke (CHUS), na 130 obézních ženách randomizovaných do 1. ) Kontrolní skupina: standardní léčba plodnosti ihned; nebo 2) Intervenční skupina: dodržujte samotný program Fit-for-Fertility po dobu 6 měsíců, poté v kombinaci s léčbou plodnosti, pokud nejste těhotná. Analýza 108 žen, které ve studii dokončily alespoň 6 měsíců (83 %), ukazuje, že po maximálním sledování 18 měsíců a ve srovnání se standardní léčbou plodnosti (n = 57) je Fit-for-Fertility program (n = 51) významně zvýšil míru úplného otěhotnění (61 % vs. 39 %, p = 0,02) a spontánního otěhotnění (31 % vs. 12 %, p = 0,01), stejně jako tendenci ke zvýšení počtu živě narozených (51 % vs. 37 %, p = 0,14). Takové výsledky z pilotní studie jsou vysoce klinicky významné. Celkové náklady na tuto intervenci byly pouze 870 USD na účastníka ve srovnání se standardními náklady na péči o plodnost, které ve výše uvedené studii dosahovaly v průměru 4 400 USD na ženu s obezitou. Tyto předběžné výsledky tedy naznačují, že naše nízkonákladová intervence v oblasti životního stylu pro ženy, které jsou obézní a neplodné, může významně zlepšit jejich plodnost a snížit potřebu drahé MAR. Tato slibná zjištění poskytují silné ospravedlnění pro další validaci v různých kanadských populacích pomocí multicentrické studie.

   Obecnými cíli našeho výzkumného programu je proto i) zlepšit plodnost žen s obezitou, ii) snížit náklady spojené s jejich léčbou neplodnosti a iii) podpořit zdraví matek a jejich potomků. Abychom tohoto cíle dosáhli, klademe si otázku: Zlepšuje program Fit-for-Fertility nákladově efektivním způsobem míru porodnosti a další výsledky plodnosti, stejně jako výsledky těhotenství a novorozenců u žen s obezitou a neplodností, které klinika pro plodnost ve srovnání s běžnou péčí?

2. CÍLE

V souladu s tím jsou hlavními cíli našeho národního multicentrického RCT:

1. Vyhodnotit účinnost programu Fit-for-Fertility na výsledky plodnosti a životního stylu v rozmanité kanadské populaci;
2. Posoudit náklady na živě narozené děti a další opatření nákladové efektivnosti programu; a
3. Určete dopad programu na zdraví matek a novorozenců.

3. STŘEDISKA ZAPOJENÁ DO ZKOUŠKY

Této RCT se zúčastní sedm klinik zaměřených na plodnost, které pokrývají Kanadu od pobřeží k pobřeží a mají dobrou etnickou rozmanitost: Olive Fertility Center ve Vancouveru s asijskou populací; Pacifické centrum pro reprodukční medicínu v Edmontonu, nemocnice Mount Sinai v Torontu a Centre hospitalier universitaire (CHU) v Montrealu s velkými multietnickými komunitami; CHU of Sherbrooke a CHU of Québec, menší centra s převážně kavkazskou klientelou; a Atlantic Assisted Reproductive Therapes Clinic v Halifaxu, která má kavkazskou a afroamerickou populaci. Všechny kliniky poskytly silnou podporu a partnerství.

4. RANDOMIZACE

Randomizace proběhne po základní návštěvě (V0), kdy budou pro kandidáta k dispozici všechna kritéria způsobilosti. Rozdělení do skupin bude skryto pomocí on-line počítačové randomizace s permutovanými bloky proměnlivých velikostí bloků (2 až 6), stratifikovaných podle centra a stavu PCOS (ano/ne), což snižuje plodnost a může ovlivnit reakci na zásah do životního stylu. Randomizační seznam vygeneruje nezávislý statistik. Účastníci budou náhodně rozděleni do dvou ramen v poměru 1:1. Centrální randomizace bude provedena pomocí přizpůsobeného webového programu navrženého pro studii. Proces randomizace zahájí zkoušející nebo delegát na místě, který vstoupí do webového systému a zadá pacientovo potvrzení o způsobilosti a informovaný souhlas. Jedinečný identifikátor studie pacienta a přidělení otevřené studie studie pak budou elektronicky doručeny místnímu zkoušejícímu nebo delegátovi.

Po randomizaci bude výzkumný tým informovat tým péče o plodnost o alokační skupině jejich pacientů. Pokud je účastník randomizován do kontrolní skupiny, tým péče o plodnost bude informován, že jeho pacientka může okamžitě podstoupit léčbu neplodnosti podle své obvyklé péče. Na druhou stranu, pokud je účastnice randomizována do intervenční skupiny, bude klinika pro plodnost upozorněna, že pacientka bude muset odložit jakékoli výkony lékařsky asistované reprodukce (MAR) na následujících 6 měsíců, během kterých bude zařazena do Program Fit-for-Fertility. Na konci tohoto prvního 6měsíčního období, pokud účastnice není těhotná, bude výzkumný tým kontaktovat tým kliniky pro plodnost, aby je informoval, že účastnice nyní může podstoupit běžnou péči o plodnost v kombinaci s programem Fit-for-Fertility. .

5. NÁSLEDNÁ KONTROLA

Jak je znázorněno ve vývojovém diagramu studie na straně ix, hodnotící návštěvy výzkumu se budou konat v obou skupinách na začátku studie a každých 6 měsíců po dobu celkem 18 měsíců, pokud nedojde k otěhotnění. Ženy, které otěhotní během prvních 18 měsíců sledování, budou hodnoceny na začátku těhotenství a ve 24-28 týdnech těhotenství nebo až do celkového sledování 24 měsíců. V naší pilotní studii pouze jedna účastnice, která otěhotněla do 18 měsíců od sledování, porodila po celkovém sledování 24 měsíců. Ženy, které otěhotní po 18 měsících sledování, nebudou během těhotenství podstupovat výzkumné návštěvy. Všechna opatření a hodnocení provedená během těchto výzkumných návštěv jsou podrobně popsána níže v části 8.1 a jsou uvedena v tabulce harmonogramů na straně x. Pacienti budou instruováni, aby kontaktovali studijní tým, pokud mezi návštěvami nebo telefonními hovory dojde k událostem. Důležité je, že všechny klinické výsledky budou zjištěny u účastníků a jejich lékařských záznamů 24 měsíců po randomizaci účastníků, bez ohledu na načasování jejich poslední výzkumné návštěvy a výskyt těhotenství. Výsledky těhotenství a novorozenců, ke kterým dojde po 24 měsících od těhotenství dosaženého během 24 měsíců, nebudou zahrnuty do primární analýzy primárního výsledku, ale budou zaznamenány pro sekundární analýzy.

6. ANALÝZY ÚDAJŮ

6.1 Velikost vzorku

Byli dotázáni experti z kanadské sítě na reprodukční a mateřské zdraví žen s obezitou a neplodností a došli k závěru, že minimální absolutní nárůst 18měsíční kumulativní incidence živě narozených dětí (živá porodnost) mezi skupinami účastníků, který by změnil klinickou praxe musí být mezi 10 % a 20 %. Jediná RCT, která je podobná naší studii, byla publikována v NEJM26 a pro výpočet velikosti vzorku použila zvýšení o 15 %. Náš výpočet velikosti vzorku byl proto založen na 15% absolutním rozdílu, odhadované míře porodnosti 35% v kontrolní skupině (z našeho probíhajícího RCT), síle 95% a hladině alfa 5% a výsledkem bylo 293 žen na skupinu (nQuery avisor 4.0). Za předpokladu míry odstoupení 5 % (porušení kritérií způsobilosti a ztráta, kterou je třeba sledovat), je počet žen, které mají být přijaty, 616. 95% výkon poskytne dostatek výkonu pro většinu našich sekundárních analýz výsledků.

Aby bylo možné získat celkem 616 účastníků za 18 měsíců, budou muset dvě kliniky s menšími ordinacemi (CHUS a CHUQ) přijmout 53 účastníků (tj. 39 ročně) a dalších 5 klinik bude muset přijmout 102 účastníků (tj. 68 ročně). Tyto míry náboru jsou proveditelné, protože průzkum zúčastněných klinik zaměřených na plodnost ukázal, že menší ordinace (CHUS, CHUQ) hodnotí 80 až 315 nových žen s obezitou ročně a větší ordinace mezi 265 a 810.

6.2 Kvantitativní datové statistické analýzy

Hlavní proměnnou zájmu bude kumulativní výskyt živě narozených dětí za 24 měsíců a primární analýzou zájmu bude ITT, včetně všech randomizovaných účastníků s dostupnými údaji a bez porušení kritérií způsobilosti. Analýzy ITT budou doplněny o analýzy podle protokolu, kdy budou ženy vyloučeny, pokud během prvních 6 měsíců ze studie vypadnou. 24měsíční kumulativní incidence živě narozených dětí bude porovnána mezi oběma rameny pomocí Mantel-Haenszelova testu se stratifikací podle centra a stavu PCOS. Tato analýza bude doplněna analýzou přežití (log rank test), kde bude použita doba do živého narození. Pro posouzení rovnováhy mezi rameny budou mezi rameny porovnány výchozí demografické a klinické údaje žen. Ve velmi nepravděpodobném případě, že bude zjištěna podstatná nerovnováha, budou provedeny další analýzy k posouzení potenciálních matoucích účinků této nerovnováhy pomocí vícenásobné logistické regrese a Coxova modelu proporcionálních rizik.

Podobné analýzy budou použity pro další proměnné klinického výsledku, které budou hodnoceny jako kategorie a spojité proměnné. Analýzy podskupin budou provedeny na základě výchozího věku, úrovně obezity, etnického původu, socioekonomického stavu, příčiny neplodnosti a stavu syndromu polycystických ovarií. Pro všechny analýzy bude použita 5% hladina významnosti.

7. PŘEDPOKLÁDANÉ PŘÍSPĚVKY

Výsledky našeho multicentrického RCT budou mít velký vědecký dopad, protože poskytnou důležitá data o důležitosti programu životního stylu podporujícího ženy s obezitou, poradenství na klinikách pro léčbu obezity, aby se zlepšila jejich plodnost a reakce na ART a také jim pomohl mít zdravé miminko. Tato studie také poskytne cenné informace o potenciálních úsporách nákladů pro jednotlivce a systém zdravotní péče.