Fit-for-fertility multisenter randomisert kontrollert prøveversjon (FFF)

1. BAKGRUNN

   Infertilitet påvirker omtrent 10-15 % av par, og kostnadene forbundet med medisinsk assistert befruktning (MAR) vokser, slik at rettferdig tilgang til høykvalitets reproduktiv omsorg er en utfordring for det kanadiske helsevesenet. Dette gjelder spesielt for kvinner med fedme. En modifiserbar risikofaktor for infertilitet er fedme (kroppsmasseindeks (BMI) >= 30 kg/m2), som utgjør så mange som 19 % av kanadiske kvinner i reproduktiv alder. Dessuten øker fedme kostnadene ved fertilitetsbehandlinger, reduserer effektiviteten og disponerer for flere graviditets- og neonatale komplikasjoner. Like viktig var at mors BMI før graviditet og overdreven vektøkning i svangerskapet var konsekvent assosiert med tidlig utvikling av fedme og diabetes hos avkommet. Fedme hos barn er nært knyttet til fedme hos voksne, som opprettholder den intergenerasjonssyklusen av fedme. Følgelig tror vi sterkt at målretting mot kvinner med fedme før unnfangelsen kan være avgjørende for å redusere byrden av infertilitet og MAR-kostnader i Canada, samt fedme og kardiometabolske sykdommer.

   For å forhindre disse uønskede effektene har mange organisasjoner anbefalt at overvektige kvinner bør få hjelp til å adoptere en sunn livsstil før unnfangelsen og opprettholde den under svangerskapet. I en fersk undersøkelse var alle kvinner som var overvektige eller overvektige og vurderte å bli gravide interessert i å ta i bruk en sunn livsstil før unnfangelsen, og 91 % rapporterte at de var villige til å delta i et livsstilsprogram. Imidlertid har de fleste kanadiske kvinner med fedme ikke tilgang til slike målrettede livsstilsprogrammer integrert med deres fertilitetsomsorg. Vår løsning er derfor å gi disse kvinnene tilgang til Fit-for-Fertility-programmet, en tverrfaglig livsstilsintervensjon, integrert i fertilitetsklinikkens behandlingsvei. Dette programmet støtter deltakere i deres adopsjon av bærekraftig sunn atferd, før unnfangelse og under graviditet.

   For å fylle disse hullene opprettet Dr. Baillargeon i 2010 det kanadiske nettverket for reproduktiv og mødrehelse til kvinner med fedme og infertilitet. Gjennom dette nettverket har teamet vårt gjennomført en CIHR-finansiert RCT som evaluerer virkningen av Fit-for-Fertility-programmet, som ble implementert ved fertilitetsklinikken til Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke (CHUS), på 130 overvektige kvinner randomisert til 1 ) Kontrollgruppe: standard fertilitetsbehandlinger med en gang; eller 2) Intervensjonsgruppe: følg Fit-for-Fertility-programmet alene i 6 måneder, deretter i kombinasjon med fertilitetsbehandlinger hvis du ikke er gravid. Analysen av de 108 kvinnene som fullførte minst 6 måneder i studien (83 %) viser at etter en maksimal oppfølging på 18 måneder og sammenlignet med standard fertilitetsbehandlinger (n = 57), er Fit-for-Fertility program (n = 51) økte signifikant ratene for total graviditet (61 % vs. 39 %, p = 0,02) og spontan graviditet (31 % vs. 12 %, p = 0,01), samt en tendens til å øke levendefødte (51 % vs. 37 %, p = 0,14). Slike resultater fra pilotstudien er svært klinisk signifikante. Den totale kostnaden for denne intervensjonen var bare $870 per deltaker, sammenlignet med standard kostnader for fertilitetspleie på gjennomsnittlig $4400 per kvinne med fedme i den ovennevnte studien. Som sådan tyder disse foreløpige resultatene på at vår rimelige livsstilsintervensjon for kvinner som er overvektige og infertile kan forbedre fruktbarheten deres betydelig og redusere behovet for dyre MAR. Disse lovende funnene gir sterk begrunnelse for ytterligere validering i forskjellige kanadiske populasjoner ved bruk av en multisenterforsøk.

   De generelle målene for forskningsprogrammet vårt er derfor å i) forbedre fruktbarheten til kvinner med fedme, ii) redusere kostnader knyttet til deres fertilitetsbehandlinger, og iii) fremme helsen til mødre og deres avkom. For å nå dette målet stiller vi spørsmålet: Forbedrer Fit-for-Fertility-programmet på en kostnadseffektiv måte levendefødselsraten og andre fruktbarhetsresultater, samt graviditets- og neonatale utfall, hos kvinner med fedme og infertilitet som konsulterer en fertilitetsklinikk, sammenlignet med vanlig omsorg?

2. MÅL

Følgelig er hovedmålene til vårt nasjonale multisenter RCT å:

1. Evaluere effektiviteten til Fit-for-Fertility-programmet på fruktbarhet og livsstilsresultater i en mangfoldig kanadisk befolkning;
2. Vurdere kostnader per levende fødsel og andre mål på kostnadseffektiviteten til programmet; og
3. Bestem effekten av programmet på mødre- og nyfødthelse.

3. SENTRERE INNVULERT I PRØVINGEN

Syv fertilitetsklinikker som dekker Canada fra kyst til kyst og som har et godt etnisk mangfold vil delta i denne RCT: Olive Fertility Center i Vancouver, med sin asiatiske befolkning; Pacific Center for Reproductive Medicine i Edmonton, Mount Sinai Hospital i Toronto og Centre hospitalier universitaire (CHU) i Montréal, med store multietniske samfunn; CHU i Sherbrooke og CHU i Québec, mindre sentre med hovedsakelig kaukasisk klientell; og Atlantic Assisted Reproductive Therapies Clinic i Halifax som har en kaukasisk og afroamerikansk befolkning. Alle klinikker har gitt sterk støtte og partnerskap.

4. RANDOMISERING

Randomisering vil skje etter baseline-besøket (V0), når alle kvalifikasjonskriterier vil være tilgjengelige for kandidaten. Gruppetildeling vil bli skjult ved bruk av online datastyrt randomisering med permuterte blokker med variable blokkstørrelser (2 til 6), stratifisert etter senter og PCOS-status (ja/nei), noe som reduserer fruktbarheten og kan påvirke responsen på livsstilsintervensjonen. Randomiseringsliste vil bli generert av en uavhengig statistiker. Deltakerne vil bli randomisert i to armer med 1:1-forhold. Sentral randomisering vil bli utført ved hjelp av et tilpasset nettbasert program designet for studien. Randomiseringsprosessen vil bli initiert av stedets etterforsker eller delegat som vil få tilgang til det nettbaserte systemet og legge inn pasientens bekreftelse på kvalifisering og informert samtykke. Pasientens unike studieidentifikator og åpne studiebehandlingstildeling vil deretter bli levert elektronisk til den lokale stedsforskeren eller delegaten.

Etter randomisering vil forskningspersonalet informere fertilitetsomsorgsteamet om pasientens tildelingsgruppe. Dersom deltakeren er randomisert til kontrollgruppen, vil fertilitetsomsorgsteamet bli informert om at deres pasient kan gjennomgå fertilitetsbehandlinger umiddelbart, i henhold til vanlig behandling. På den annen side, hvis deltakeren er randomisert til intervensjonsgruppen, vil fertilitetsklinikken bli varslet om at pasienten må utsette eventuelle medisinsk assistert befruktning (MAR) prosedyrer i de påfølgende 6 månedene, hvor hun vil bli registrert i Fit-for-fertilitetsprogram. Ved slutten av denne første 6-månedersperioden, hvis deltakeren ikke er gravid, vil forskningspersonalet kontakte fertilitetsklinikken for å informere dem om at deltakeren nå kan gjennomgå vanlig fertilitetspleie, i kombinasjon med Fit-for-Fertility-programmet .

5. OPPFØLGING

Som illustrert i studieflytskjemaet, side ix, vil forskningsevalueringsbesøk finne sted i begge grupper ved baseline og hver 6. måned i totalt 18 måneder hvis ingen graviditet inntreffer. Kvinner som blir gravide i løpet av de første 18 månedene av oppfølgingen vil bli evaluert i begynnelsen av svangerskapet og ved 24-28 uker av svangerskapet, eller opp til en total oppfølging på 24 måneder. I vår pilotforsøk leverte kun én deltaker som ble gravid innen 18 måneder etter oppfølging etter en total oppfølging på 24 måneder. Kvinner som blir gravide etter 18 måneders oppfølging vil ikke gjennomgå forskningsbesøk i løpet av svangerskapet. Alle tiltak og evalueringer utført under disse forskningsbesøkene er beskrevet nedenfor, i avsnitt 8.1, og er oppført i tidsplantabellen på side x. Pasienter vil bli bedt om å kontakte studieteamet hvis hendelser oppstår mellom besøk eller telefonsamtaler. Viktigere er at alle kliniske utfall vil bli konstatert med deltakerne og deres medisinske journaler 24 måneder etter deltakernes randomisering, uavhengig av tidspunktet for deres siste forskningsbesøk og forekomsten av en graviditet. Graviditet og neonatale utfall som inntreffer etter 24 måneder fra en graviditet oppnådd innen 24 måneder vil ikke inkluderes i primæranalysen av primærutfallet, men vil bli registrert for sekundæranalyser.

6. ANALYSER AV DATA

6.1 Prøvestørrelse

Eksperter fra det kanadiske nettverket på reproduktiv og mødrehelse til kvinner med fedme og infertilitet ble undersøkt, og de konkluderte med at den minimale absolutte økningen i 18-måneders kumulativ forekomst av levendefødte (levende fødselsraten) mellom grupper av deltakere som ville endre klinisk praksis må være mellom 10 % og 20 %. Den eneste RCT-en som ligner på vår studie ble publisert i NEJM26 og brukte en økning på 15 % for beregningen av prøvestørrelsen. Derfor var prøvestørrelsesberegningen vår basert på en absolutt forskjell på 15 %, en estimert fødselsrate på 35 % i kontrollgruppen (fra vår pågående RCT), en styrke på 95 % og et alfanivå på 5 %, og resulterte i 293 kvinner per gruppe (nQuery avisor 4.0). Forutsatt en tilbaketrekningsgrad på 5 % (brudd på kvalifikasjonskriteriene og tap for å følge opp), er antallet kvinner som skal rekrutteres 616. En kraft på 95 % vil gi nok kraft for de fleste av våre sekundære resultatanalyser.

For å rekruttere totalt 616 deltakere i løpet av 18 måneder, må de to klinikkene med mindre praksis (CHUS og CHUQ) rekruttere 53 deltakere (dvs. 39 per år), og de andre 5 klinikkene må rekruttere 102 deltakere (dvs. 68 per år). Disse rekrutteringsratene er gjennomførbare siden en undersøkelse av deltakende fertilitetsklinikker viste at mindre praksiser (CHUS, CHUQ) evaluerer 80 til 315 nye kvinner med fedme per år, og større praksiser, mellom 265 og 810.

6.2 Kvantitative data statistiske analyser

Hovedvariabelen av interesse vil være 24-måneders levende fødsel kumulativ forekomst og de primære analysene av interesse vil være ITT, inkludert alle randomiserte deltakere med tilgjengelige data og ingen brudd på kvalifikasjonskriteriene. ITT-analysene vil bli supplert med per-protokollanalyser der kvinner vil bli ekskludert dersom de faller ut av studien i løpet av de første 6 månedene. Den 24-måneders kumulative forekomsten av levende fødsel vil bli sammenlignet mellom de to armene ved å bruke Mantel-Haenszel-testen med stratifisering etter senter og PCOS-status. Denne analysen vil bli supplert med en overlevelsesanalyse (log rank test) hvor tiden til levende fødsel vil bli brukt. For å vurdere balanse på tvers av armer, vil baseline demografiske og kliniske data for kvinner bli sammenlignet mellom armene. I det svært usannsynlige tilfellet at det blir funnet en betydelig ubalanse, vil ytterligere analyser bli utført for å vurdere de potensielle forvirrende effektene av denne ubalansen, ved å bruke multippel logistisk regresjon og Cox proporsjonal faremodell.

Lignende analyser vil bli brukt for andre kliniske utfallsvariabler, som vil bli vurdert som kategorier, og kontinuerlige variabler. Undergruppeanalyser vil bli utført basert på baseline alder, nivå av overvekt, etnisk opprinnelse, sosioøkonomisk status, årsak til infertilitet og polycystisk ovariesyndrom status. Et signifikansnivå på 5 % vil bli brukt for alle analyser.

7. FORVENTEDE BIDRAG

Resultatene av vårt multisenter RCT vil ha stor vitenskapelig innvirkning siden de vil gi viktige data om viktigheten av et livsstilsprogram som støtter kvinner med fedmerådgivning i fertilitetsklinikker, for å forbedre deres fruktbarhet og respons på ART, samt hjelpe dem med å ha en sunn baby. Denne studien vil også gi verdifull informasjon om potensielle kostnadsbesparelser for enkeltpersoner og helsevesenet.