Multizentrische, randomisierte, kontrollierte Fit-for-Fertility-Studie (FFF)

1. HINTERGRUND

   Etwa 10–15 % der Paare sind von Unfruchtbarkeit betroffen, und die mit der medizinisch unterstützten Reproduktion (MAR) verbundenen Kosten steigen, so dass der gleichberechtigte Zugang zu hochwertiger reproduktiver Versorgung eine Herausforderung für das kanadische Gesundheitssystem darstellt. Dies gilt insbesondere für Frauen mit Fettleibigkeit. Ein beeinflussbarer Risikofaktor für Unfruchtbarkeit ist Fettleibigkeit (Body-Mass-Index (BMI) >= 30 kg/m2), die bis zu 19 % der kanadischen Frauen im gebärfähigen Alter ausmacht. Darüber hinaus erhöht Fettleibigkeit die Kosten von Fruchtbarkeitsbehandlungen, verringert ihre Wirksamkeit und prädisponiert für mehrere Schwangerschafts- und Neugeborenenkomplikationen. Ebenso wichtig war, dass der BMI der Mutter vor der Schwangerschaft und eine übermäßige Gewichtszunahme während der Schwangerschaft durchweg mit der frühen Entwicklung von Fettleibigkeit und Diabetes bei den Nachkommen in Verbindung gebracht wurden. Adipositas im Kindesalter ist eng mit der Adipositas bei Erwachsenen verbunden, die den generationsübergreifenden Kreislauf der Adipositas fortsetzt. Dementsprechend sind wir der festen Überzeugung, dass die Ausrichtung auf Frauen mit Fettleibigkeit vor der Empfängnis unerlässlich sein kann, um die Belastung durch Unfruchtbarkeit und MAR-Kosten in Kanada sowie Fettleibigkeit und kardiometabolische Erkrankungen zu reduzieren.

   Um diesen Nebenwirkungen vorzubeugen, haben viele Organisationen empfohlen, adipösen Frauen dabei zu helfen, vor der Empfängnis einen gesunden Lebensstil anzunehmen und ihn während der Schwangerschaft beizubehalten. In einer kürzlich durchgeführten Umfrage waren alle Frauen, die fettleibig oder übergewichtig waren und eine Schwangerschaft erwogen, daran interessiert, einen gesunden Lebensstil anzunehmen, und 91 % gaben ihre Bereitschaft an, an einem Lebensstilprogramm teilzunehmen. Die meisten kanadischen Frauen mit Adipositas haben jedoch keinen Zugang zu solchen gezielten Lebensstilprogrammen, die in ihre Fruchtbarkeitspflege integriert sind. Unsere Lösung besteht daher darin, diesen Frauen den Zugang zum Fit-for-Fertility-Programm zu ermöglichen, einer interdisziplinären Lifestyle-Intervention, die in den Behandlungspfad der Kinderwunschklinik integriert ist. Dieses Programm unterstützt die Teilnehmerinnen bei der Annahme nachhaltig gesunder Verhaltensweisen, vor der Empfängnis und während der Schwangerschaft.

   Um diese Lücken zu schließen, gründete Dr. Baillargeon 2010 das kanadische Netzwerk zur reproduktiven und mütterlichen Gesundheit von Frauen mit Adipositas und Unfruchtbarkeit. Über dieses Netzwerk hat unser Team eine vom CIHR finanzierte RCT durchgeführt, in der die Auswirkungen des Fit-for-Fertility-Programms bewertet wurden, das in der Fruchtbarkeitsklinik des Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke (CHUS) an 130 fettleibigen Frauen durchgeführt wurde, die auf 1 randomisiert wurden ) Kontrollgruppe: Standard-Fruchtbarkeitsbehandlungen sofort; oder 2) Interventionsgruppe: Befolgen Sie das Fit-for-Fertility-Programm allein für 6 Monate, dann in Kombination mit Fruchtbarkeitsbehandlungen, wenn Sie nicht schwanger sind. Die Analyse der 108 Frauen, die mindestens 6 Monate an der Studie teilgenommen haben (83 %), zeigt nach einer maximalen Nachbeobachtungszeit von 18 Monaten und im Vergleich zu den Standard-Fertilitätsbehandlungen (n = 57) die Fit-for-Fertility Programm (n = 51) signifikant die Raten der Gesamtschwangerschaft (61 % vs. 39 %, p = 0,02) und Spontanschwangerschaft (31 % vs. 12 %, p = 0,01) sowie eine Tendenz zur Erhöhung der Lebendgeburten (51 % vs. 37 %, p = 0,14). Solche Ergebnisse aus der Pilotstudie sind von hoher klinischer Bedeutung. Die Gesamtkosten dieser Intervention betrugen nur 870 USD pro Teilnehmerin, verglichen mit den Standardkosten für die Fruchtbarkeitsbehandlung von durchschnittlich 4.400 USD pro Frau mit Adipositas in der oben genannten Studie. Daher deuten diese vorläufigen Ergebnisse darauf hin, dass unsere kostengünstige Lebensstilintervention für Frauen, die übergewichtig und unfruchtbar sind, ihre Fruchtbarkeit erheblich verbessern und den Bedarf an teurem MAR reduzieren kann. Diese vielversprechenden Ergebnisse sind eine starke Rechtfertigung für eine weitere Validierung in verschiedenen kanadischen Bevölkerungsgruppen unter Verwendung einer multizentrischen Studie.

   Die allgemeinen Ziele unseres Forschungsprogramms sind daher i) die Fruchtbarkeit von Frauen mit Adipositas zu verbessern, ii) die mit ihren Fruchtbarkeitsbehandlungen verbundenen Kosten zu senken und iii) die Gesundheit von Müttern und ihren Nachkommen zu fördern. Um dieses Ziel zu erreichen, stellen wir die Frage: Verbessert das Fit-for-Fertility-Programm auf kosteneffiziente Weise die Lebendgeburtenrate und andere Fertilitätsergebnisse sowie Schwangerschafts- und Neugeborenenergebnisse bei Frauen mit Adipositas und Unfruchtbarkeit, die sie konsultieren? eine Fruchtbarkeitsklinik im Vergleich zur üblichen Pflege?

2. ZIELE

Dementsprechend sind die Hauptziele unserer nationalen multizentrischen RCT:

1. Bewerten Sie die Wirksamkeit des Fit-for-Fertility-Programms in Bezug auf die Ergebnisse der Fruchtbarkeit und des Lebensstils in einer heterogenen kanadischen Bevölkerung.
2. Bewertung der Kosten pro Lebendgeburt und anderer Maßnahmen zur Kostenwirksamkeit des Programms; Und
3. Bestimmen Sie die Auswirkungen des Programms auf die Gesundheit von Müttern und Neugeborenen.

3. AN DER STUDIE BETEILIGTE ZENTREN

Sieben Fruchtbarkeitskliniken, die Kanada von Küste zu Küste abdecken und eine gute ethnische Vielfalt aufweisen, werden an diesem RCT teilnehmen: Olive Fertility Centre in Vancouver mit seiner asiatischen Bevölkerung; Pacific Centre for Reproductive Medicine in Edmonton, Mount Sinai Hospital in Toronto und Centre hospitalier universitaire (CHU) in Montréal mit großen multiethnischen Gemeinschaften; CHU von Sherbrooke und CHU von Québec, kleinere Zentren mit hauptsächlich kaukasischer Klientel; und Atlantic Assisted Reproductive Therapies Clinic in Halifax, die eine kaukasische und afroamerikanische Bevölkerung hat. Alle Kliniken haben starke Unterstützung und Partnerschaft geleistet.

4. RANDOMISIERUNG

Die Randomisierung erfolgt nach dem Baseline-Besuch (V0), wenn alle Eignungskriterien für den Kandidaten verfügbar sind. Die Gruppenzuordnung wird durch computergestützte Online-Randomisierung mit permutierten Blöcken variabler Blockgrößen (2 bis 6), stratifiziert nach Zentrum und PCOS-Status (ja/nein), verdeckt, was die Fruchtbarkeit verringert und das Ansprechen auf die Lebensstilintervention beeinträchtigen kann. Die Randomisierungsliste wird von einem unabhängigen Statistiker erstellt. Die Teilnehmer werden im Verhältnis 1:1 in zwei Arme randomisiert. Die zentrale Randomisierung wird unter Verwendung eines maßgeschneiderten webbasierten Programms durchgeführt, das für die Studie entwickelt wurde. Der Randomisierungsprozess wird vom Prüfer oder Delegierten des Standorts eingeleitet, der auf das webbasierte System zugreift und die Eignungsbestätigung und Einverständniserklärung des Patienten eingibt. Die eindeutige Studienkennung des Patienten und die Zuweisung der offenen Studienbehandlung werden dann elektronisch an den örtlichen Prüfer oder Delegierten übermittelt.

Nach der Randomisierung informiert das Forschungspersonal das Fertilitätsteam über die Zuordnungsgruppe ihrer Patientin. Wenn die Teilnehmerin in die Kontrollgruppe randomisiert wird, wird das Fruchtbarkeitspflegeteam darüber informiert, dass sich ihre Patientin gemäß ihrer üblichen Pflege sofort einer Fruchtbarkeitsbehandlung unterziehen kann. Wenn die Teilnehmerin hingegen randomisiert der Interventionsgruppe zugeteilt wird, wird die Fruchtbarkeitsklinik darüber informiert, dass die Patientin alle Verfahren der medizinisch unterstützten Reproduktion (MAR) für die folgenden 6 Monate, in denen sie in die aufgenommen wird, verschieben muss Fit-for-Fertility-Programm. Wenn die Teilnehmerin am Ende dieser ersten 6 Monate nicht schwanger ist, setzt sich das Forschungspersonal mit dem Team der Fruchtbarkeitsklinik in Verbindung, um sie darüber zu informieren, dass die Teilnehmerin sich nun der üblichen Fruchtbarkeitsbehandlung in Kombination mit dem Fit-for-Fertility-Programm unterziehen kann .

5. NACHVERFOLGUNG

Wie im Studienflussdiagramm, Seite ix, dargestellt, finden Forschungsauswertungsbesuche in beiden Gruppen zu Studienbeginn und alle 6 Monate für insgesamt 18 Monate statt, wenn keine Schwangerschaft eintritt. Frauen, die innerhalb der ersten 18 Monate der Nachbeobachtung schwanger werden, werden zu Beginn der Schwangerschaft und in der 24. bis 28. Schwangerschaftswoche oder bis zu einer Gesamtnachbeobachtung von 24 Monaten untersucht. In unserer Pilotstudie wurde nur eine Teilnehmerin, die innerhalb von 18 Monaten nach der Nachbeobachtung schwanger wurde, nach einer Gesamtnachbeobachtung von 24 Monaten entbunden. Frauen, die nach 18 Monaten Nachsorge schwanger werden, werden während ihrer Schwangerschaft keinen Forschungsbesuchen unterzogen. Alle während dieser Forschungsaufenthalte durchgeführten Maßnahmen und Auswertungen sind unten in Abschnitt 8.1 aufgeführt und in der Zeitplantabelle auf Seite x aufgeführt. Die Patienten werden angewiesen, sich mit dem Studienteam in Verbindung zu setzen, wenn zwischen Besuchen oder Telefonanrufen Ereignisse auftreten. Wichtig ist, dass alle klinischen Ergebnisse mit den Teilnehmern und ihren Krankenakten 24 Monate nach der Randomisierung der Teilnehmer ermittelt werden, unabhängig vom Zeitpunkt ihres letzten Forschungsbesuchs und dem Auftreten einer Schwangerschaft. Schwangerschafts- und Neugeborenenergebnisse, die nach 24 Monaten nach einer innerhalb von 24 Monaten erreichten Schwangerschaft auftreten, werden nicht in die primäre Analyse des primären Ergebnisses aufgenommen, aber für sekundäre Analysen erfasst.

6. ANALYSEN DER DATEN

6.1 Stichprobenumfang

Experten des kanadischen Netzwerks zur reproduktiven und mütterlichen Gesundheit von Frauen mit Adipositas und Unfruchtbarkeit wurden befragt und kamen zu dem Schluss, dass der minimale absolute Anstieg der 18-monatigen kumulativen Inzidenz von Lebendgeburten (Lebendgeburtenrate) zwischen Gruppen von Teilnehmern sich klinisch ändern würde Praxis muss zwischen 10 % und 20 % liegen. Die einzige RCT, die unserer Studie ähnlich ist, wurde im NEJM26 veröffentlicht und verwendete eine Erhöhung von 15 % für die Berechnung der Stichprobengröße. Daher basierte unsere Berechnung der Stichprobengröße auf einer absoluten Differenz von 15 %, einer geschätzten Lebendgeburtenrate von 35 % in der Kontrollgruppe (aus unserer laufenden RCT), einer Power von 95 % und einem Alpha-Niveau von 5 % 293 Frauen pro Gruppe (nQuery avisor 4.0). Geht man von einer Rückzugsquote von 5 % aus (Verstoß gegen die Zulassungskriterien und Verlust der Nachverfolgung), beträgt die Anzahl der einzustellenden Frauen 616. Eine Trennschärfe von 95 % ist ausreichend für die meisten unserer sekundären Ergebnisanalysen.

Um in 18 Monaten insgesamt 616 Teilnehmer zu rekrutieren, müssen die beiden Kliniken mit kleineren Praxen (CHUS und CHUQ) 53 Teilnehmer rekrutieren (d. h. 39 pro Jahr), und die anderen 5 Kliniken müssen 102 Teilnehmer rekrutieren (d.h. 68 pro Jahr). Diese Rekrutierungsraten sind machbar, da eine Umfrage unter teilnehmenden Fruchtbarkeitskliniken ergab, dass kleinere Praxen (CHUS, CHUQ) 80 bis 315 neue Frauen mit Adipositas pro Jahr untersuchen und größere Praxen zwischen 265 und 810.

6.2 Quantitative Daten Statistische Analysen

Die wichtigste Variable von Interesse wird die kumulative Inzidenz von Lebendgeburten über 24 Monate sein, und die primären Analysen von Interesse werden ITT sein, einschließlich aller randomisierten Teilnehmer mit verfügbaren Daten und ohne Verletzung der Zulassungskriterien. Die ITT-Analysen werden durch Per-Protocol-Analysen ergänzt, bei denen Frauen ausgeschlossen werden, wenn sie in den ersten 6 Monaten aus der Studie ausscheiden. Die über 24 Monate kumulative Inzidenz von Lebendgeburten wird zwischen den beiden Armen unter Verwendung des Mantel-Haenszel-Tests mit Stratifizierung nach Zentrum und PCOS-Status verglichen. Diese Analyse wird durch eine Überlebensanalyse (Log-Rank-Test) ergänzt, bei der die Zeit bis zur Lebendgeburt verwendet wird. Um das Gleichgewicht zwischen den Armen zu beurteilen, werden demografische und klinische Ausgangsdaten von Frauen zwischen den Armen verglichen. In dem sehr unwahrscheinlichen Fall, dass ein erhebliches Ungleichgewicht festgestellt wird, werden zusätzliche Analysen durchgeführt, um die potenziellen Störeffekte dieses Ungleichgewichts unter Verwendung der multiplen logistischen Regression und des Cox-Proportional-Hazards-Modells zu bewerten.

Ähnliche Analysen werden für andere klinische Ergebnisvariablen verwendet, die als Kategorien und kontinuierliche Variablen bewertet werden. Untergruppenanalysen werden basierend auf dem Ausgangsalter, dem Grad der Fettleibigkeit, der ethnischen Herkunft, dem sozioökonomischen Status, der Ursache der Unfruchtbarkeit und dem Status des polyzystischen Ovarialsyndroms durchgeführt. Für alle Analysen wird ein Signifikanzniveau von 5 % verwendet.

7. ERWARTETE BEITRÄGE

Die Ergebnisse unserer multizentrischen RCT werden große wissenschaftliche Bedeutung haben, da sie wichtige Daten über die Bedeutung eines Lebensstilprogramms liefern werden, das Frauen mit Adipositasberatung in Fruchtbarkeitskliniken unterstützt, um ihre Fruchtbarkeit und ihr Ansprechen auf ART zu verbessern und ihnen dabei zu helfen ein gesundes Baby. Diese Studie wird auch wertvolle Informationen über potenzielle Kosteneinsparungen für den Einzelnen und das Gesundheitssystem liefern.