Studio controllato randomizzato multicentrico Fit-for-Fertility (FFF)

1. SFONDO

   L'infertilità colpisce circa il 10-15% delle coppie e i costi associati alla riproduzione medicalmente assistita (MAR) sono in crescita, tanto che l'accesso equo a cure riproduttive di alta qualità è una sfida per il sistema sanitario canadese. Ciò è particolarmente vero per le donne con obesità. Un fattore di rischio modificabile per l'infertilità è l'obesità (indice di massa corporea (BMI) >= 30 kg/m2), che rappresenta ben il 19% delle donne canadesi in età riproduttiva. Inoltre, l'obesità aumenta i costi dei trattamenti per la fertilità, ne riduce l'efficacia e predispone a numerose complicanze della gravidanza e del neonato. Come importante, il BMI materno pre-gravidanza e l'eccessivo aumento di peso gestazionale erano costantemente associati allo sviluppo precoce dell'obesità e del diabete nella prole. L'obesità infantile è strettamente legata all'obesità adulta, che perpetua il ciclo intergenerazionale dell'obesità. Di conseguenza, crediamo fermamente che prendere di mira le donne con obesità prima del concepimento possa essere essenziale per ridurre l'onere dell'infertilità e dei costi MAR in Canada, così come l'obesità e le malattie cardiometaboliche.

   Per prevenire questi effetti avversi, molte organizzazioni hanno raccomandato che le donne obese dovrebbero essere assistite per adottare uno stile di vita sano prima del concepimento e mantenerlo durante la gravidanza. In un recente sondaggio, tutte le donne obese o in sovrappeso che stavano considerando una gravidanza erano interessate ad adottare uno stile di vita sano prima del concepimento e il 91% ha dichiarato la propria disponibilità a partecipare a un programma sullo stile di vita. Tuttavia, la maggior parte delle donne canadesi con obesità non ha accesso a tali programmi di stile di vita mirati integrati con la cura della fertilità. La nostra soluzione è quindi dare a queste donne l'accesso al programma Fit-for-Fertility, un intervento interdisciplinare sullo stile di vita, integrato nel percorso di cura della clinica per la fertilità. Questo programma supporta i partecipanti nella loro adozione di comportamenti sani sostenibili, prima del concepimento e durante la gravidanza.

   Per colmare queste lacune, nel 2010 il Dr. Baillargeon ha istituito la rete canadese sulla salute riproduttiva e materna delle donne con obesità e infertilità. Attraverso questa rete, il nostro team ha condotto un RCT finanziato dal CIHR per valutare l'impatto del programma Fit-for-Fertility, implementato presso la clinica per la fertilità del Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke (CHUS), su 130 donne obese randomizzate a 1 ) Gruppo di controllo: trattamenti di fertilità standard subito; o 2) Gruppo di intervento: seguire il programma Fit-for-Fertility da solo per 6 mesi, poi in combinazione con trattamenti per la fertilità se non incinta. L'analisi delle 108 donne che hanno completato almeno 6 mesi nello studio (83%) mostra che dopo un follow-up massimo di 18 mesi e rispetto ai trattamenti di fertilità standard (n = 57), il Fit-for-Fertility programma (n = 51) ha aumentato significativamente i tassi di gravidanza totale (61% vs. 39%, p = 0,02) e di gravidanza spontanea (31% vs. 12%, p = 0,01), nonché una tendenza ad aumentare i nati vivi (51% contro 37%, p = 0,14). Tali risultati dello studio pilota sono altamente significativi dal punto di vista clinico. Il costo totale di questo intervento è stato di soli $ 870 per partecipante, rispetto ai costi standard per la cura della fertilità in media di $ 4.400 per donna con obesità nello studio sopra menzionato. Pertanto, questi risultati preliminari suggeriscono quindi che il nostro intervento sullo stile di vita a basso costo per le donne obese e sterili può migliorare significativamente la loro fertilità e ridurre la necessità di costosi MAR. Questi risultati promettenti forniscono una forte giustificazione per un'ulteriore convalida in diverse popolazioni canadesi utilizzando uno studio multicentrico.

   Gli obiettivi generali del nostro programma di ricerca sono quindi i) migliorare la fertilità delle donne con obesità, ii) ridurre i costi associati ai loro trattamenti per la fertilità e iii) promuovere la salute delle madri e della loro prole. Per raggiungere questo obiettivo, poniamo la domanda: il programma Fit-for-Fertility migliora in modo economicamente vantaggioso il tasso di nati vivi e altri esiti di fertilità, nonché gli esiti di gravidanza e neonatale, nelle donne con obesità e infertilità che consultano una clinica per la fertilità, rispetto alle cure abituali?

2. OBIETTIVI

Di conseguenza, gli obiettivi principali del nostro RCT multicentrico nazionale sono:

1. Valutare l'efficacia del programma Fit-for-Fertility sulla fertilità e sui risultati dello stile di vita in una popolazione canadese diversificata;
2. Valutare i costi per nati vivi e altre misure di costo-efficacia del programma; E
3. Determinare l'impatto del programma sulla salute materna e neonatale.

3. CENTRI COINVOLTI NELLA SPERIMENTAZIONE

Sette cliniche per la fertilità che coprono il Canada da costa a costa e che hanno una buona diversità etnica parteciperanno a questo RCT: Olive Fertility Center a Vancouver, con la sua popolazione asiatica; Pacific Centre for Reproductive Medicine di Edmonton, Mount Sinai Hospital di Toronto e Centre hospitalier universitaire (CHU) di Montréal, con grandi comunità multietniche; CHU di Sherbrooke e CHU di Québec, centri minori con clientela prevalentemente caucasica; e Atlantic Assisted Reproductive Therapies Clinic ad Halifax che ha una popolazione caucasica e afroamericana. Tutte le cliniche hanno fornito un forte supporto e partnership.

4. RANDOMIZZAZIONE

La randomizzazione avverrà dopo la visita di riferimento (V0), quando tutti i criteri di ammissibilità saranno disponibili per il candidato. L'assegnazione del gruppo sarà nascosta utilizzando la randomizzazione computerizzata in linea con blocchi permutati di dimensioni variabili dei blocchi (da 2 a 6), stratificati per centro e stato PCOS (sì/no), che diminuisce la fertilità e può influenzare la risposta all'intervento sullo stile di vita. L'elenco di randomizzazione sarà generato da uno statistico indipendente. I partecipanti saranno randomizzati in due bracci utilizzando un rapporto 1:1. La randomizzazione centrale sarà condotta utilizzando un programma web personalizzato progettato per lo studio. Il processo di randomizzazione sarà avviato dallo sperimentatore del sito o dal delegato che accederà al sistema basato sul Web e inserirà la conferma di idoneità e il consenso informato del paziente. L'identificativo univoco dello studio del paziente e l'assegnazione del trattamento dello studio in aperto verranno quindi consegnati elettronicamente allo sperimentatore o al delegato del sito locale.

Dopo la randomizzazione, il personale di ricerca informerà il team di assistenza alla fertilità del gruppo di assegnazione del proprio paziente. Se il partecipante viene randomizzato al gruppo di controllo, il team di cura della fertilità verrà informato che il suo paziente può sottoporsi immediatamente a trattamenti per la fertilità, secondo la loro cura abituale. D'altra parte, se la partecipante viene randomizzata al gruppo di intervento, la clinica per la fertilità verrà informata che la paziente dovrà posticipare eventuali procedure di riproduzione medicalmente assistita (MAR) per i successivi 6 mesi, durante i quali sarà iscritta al Programma Fit-for-Fertility. Al termine di questo primo periodo di 6 mesi, se la partecipante non è incinta, il personale di ricerca contatterà il team della clinica per la fertilità per informarlo che la partecipante può ora sottoporsi alle consuete cure per la fertilità, in combinazione con il programma Fit-for-Fertility .

5. FOLLOW-UP

Come illustrato nel diagramma di flusso dello studio, pagina ix, le visite di valutazione della ricerca avranno luogo in entrambi i gruppi al basale e ogni 6 mesi per un totale di 18 mesi se non si verifica alcuna gravidanza. Le donne che inizieranno una gravidanza entro i primi 18 mesi di follow-up saranno valutate all'inizio della gravidanza ea 24-28 settimane di gravidanza, o fino a un follow-up totale di 24 mesi. Nella nostra sperimentazione pilota, solo una partecipante rimasta incinta entro 18 mesi dal follow-up ha partorito dopo un follow-up totale di 24 mesi. Le donne che rimarranno incinte dopo 18 mesi di follow-up non saranno sottoposte a visite di ricerca durante la gravidanza. Tutte le misurazioni e le valutazioni eseguite durante queste visite di ricerca sono descritte in dettaglio di seguito, nella sezione 8.1, e sono elencate nella tabella del programma a pagina x. I pazienti saranno istruiti a contattare il team dello studio se si verificano eventi tra visite o telefonate. È importante sottolineare che tutti i risultati clinici saranno accertati con i partecipanti e le loro cartelle cliniche 24 mesi dopo la randomizzazione dei partecipanti, indipendentemente dai tempi della loro ultima visita di ricerca e dal verificarsi di una gravidanza. La gravidanza e gli esiti neonatali che si verificano dopo 24 mesi da una gravidanza raggiunta entro 24 mesi non saranno inclusi nell'analisi primaria dell'esito primario, ma saranno registrati per analisi secondarie.

6. ANALISI DEI DATI

6.1 Dimensione del campione

Gli esperti della rete canadese sulla salute riproduttiva e materna delle donne con obesità e infertilità sono stati intervistati e hanno concluso che l'aumento assoluto minimo nell'incidenza cumulativa di 18 mesi di nati vivi (tasso di nati vivi) tra gruppi di partecipanti che cambierebbe la situazione clinica la pratica deve essere compresa tra il 10% e il 20%. L'unico RCT simile al nostro studio è stato pubblicato nel NEJM26 e ha utilizzato un aumento del 15% per il calcolo della dimensione del campione. Pertanto, il nostro calcolo della dimensione del campione si è basato su una differenza assoluta del 15%, un tasso di nati vivi stimato del 35% nel gruppo di controllo (dal nostro RCT in corso), una potenza del 95% e un livello alfa del 5%, e ha portato a 293 donne per gruppo (nQuery avisor 4.0). Ipotizzando un tasso di ritiro del 5% (violazione dei criteri di ammissibilità e perdita al follow-up), il numero di donne da reclutare è di 616. Una potenza del 95% fornirà energia sufficiente per la maggior parte delle nostre analisi dei risultati secondari.

Per reclutare un totale di 616 partecipanti in 18 mesi, le due cliniche con studi più piccoli (CHUS e CHUQ) dovranno reclutare 53 partecipanti (ovvero 39 all'anno), e le altre 5 cliniche dovranno reclutare 102 partecipanti (ovvero 68 all'anno). Questi tassi di reclutamento sono fattibili poiché un sondaggio delle cliniche per la fertilità partecipanti ha mostrato che le pratiche più piccole (CHUS, CHUQ) valutano da 80 a 315 nuove donne con obesità all'anno e le pratiche più grandi, tra 265 e 810.

6.2 Dati quantitativi Analisi statistiche

La principale variabile di interesse sarà l'incidenza cumulativa dei nati vivi a 24 mesi e l'analisi primaria di interesse sarà l'ITT, inclusi tutti i partecipanti randomizzati con dati disponibili e nessuna violazione dei criteri di ammissibilità. Le analisi ITT saranno integrate da analisi per protocollo in cui le donne saranno escluse se abbandonano lo studio durante i primi 6 mesi. Le incidenze cumulative di 24 mesi di nati vivi saranno confrontate tra i due bracci utilizzando il test di Mantel-Haenszel con stratificazione per centro e stato di PCOS. Questa analisi sarà integrata da un'analisi di sopravvivenza (log rank test) in cui verrà utilizzato il tempo alla nascita. Per valutare l'equilibrio tra i bracci, i dati demografici e clinici di base delle donne saranno confrontati tra i bracci. Nel caso molto improbabile che venga rilevato uno squilibrio sostanziale, verranno effettuate ulteriori analisi per valutare i potenziali effetti confondenti di questo squilibrio, utilizzando la regressione logistica multipla e il modello dei rischi proporzionali di Cox.

Analisi simili saranno utilizzate per altre variabili di esito clinico, che saranno valutate come categorie e variabili continue. Le analisi dei sottogruppi saranno eseguite in base all'età al basale, al livello di obesità, alle origini etniche, allo stato socio-economico, alla causa dell'infertilità e allo stato della sindrome dell'ovaio policistico. Per tutte le analisi verrà utilizzato un livello di significatività del 5%.

7. CONTRIBUTI ANTICIPATI

I risultati del nostro RCT multicentrico avranno un grande impatto scientifico poiché forniranno dati importanti sull'importanza di un programma sullo stile di vita a sostegno delle donne con obesità che si consultano nelle cliniche per la fertilità, al fine di migliorare la loro fertilità e la risposta all'ART, oltre ad aiutarle ad avere un bambino sano. Questo studio fornirà anche preziose informazioni sui potenziali risparmi sui costi per le persone e il sistema sanitario.