Fit-for-Fertility Multicenter gerandomiseerde gecontroleerde studie (FFF)

1. ACHTERGROND

   Onvruchtbaarheid treft ongeveer 10-15% van de paren en de kosten in verband met medisch geassisteerde voortplanting (MAR) nemen toe, zodat eerlijke toegang tot reproductieve zorg van hoge kwaliteit een uitdaging is voor het Canadese gezondheidszorgsysteem. Dit geldt vooral voor vrouwen met obesitas. Een aanpasbare risicofactor voor onvruchtbaarheid is zwaarlijvigheid (body mass index (BMI) >= 30 kg/m2), wat goed is voor maar liefst 19% van de Canadese vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Bovendien verhoogt obesitas de kosten van vruchtbaarheidsbehandelingen, vermindert het hun effectiviteit en maakt het vatbaar voor verschillende zwangerschaps- en neonatale complicaties. Net zo belangrijk waren de BMI van de moeder vóór de zwangerschap en overmatige gewichtstoename tijdens de zwangerschap consistent geassocieerd met de vroege ontwikkeling van obesitas en diabetes bij het nageslacht. Obesitas bij kinderen is nauw verbonden met obesitas bij volwassenen, die de intergenerationele cyclus van obesitas in stand houdt. Daarom zijn we er sterk van overtuigd dat het essentieel kan zijn om vrouwen met obesitas vóór de conceptie te targeten om de last van onvruchtbaarheid en MAR-kosten in Canada te verminderen, evenals obesitas en cardiometabole ziekten.

   Om deze nadelige effecten te voorkomen, hebben veel organisaties aanbevolen dat zwaarlijvige vrouwen moeten worden geholpen om vóór de conceptie een gezonde levensstijl aan te nemen en deze tijdens de zwangerschap vol te houden. In een recent onderzoek waren alle vrouwen met obesitas of overgewicht die zwangerschap overwogen, geïnteresseerd in het aannemen van een gezonde levensstijl vóór de conceptie en 91% gaf aan bereid te zijn om deel te nemen aan een levensstijlprogramma. De meeste Canadese vrouwen met obesitas hebben echter geen toegang tot dergelijke gerichte levensstijlprogramma's die zijn geïntegreerd met hun vruchtbaarheidszorg. Onze oplossing is dan ook om deze vrouwen toegang te geven tot het Fit-for-Fertility Programma, een interdisciplinaire leefstijlinterventie, geïntegreerd in het zorgtraject van de fertiliteitskliniek. Dit programma ondersteunt deelnemers bij het aannemen van duurzaam gezond gedrag, voor de conceptie en tijdens de zwangerschap.

   Om deze lacunes op te vullen, heeft Dr. Baillargeon in 2010 het Canadese netwerk opgezet over reproductieve en maternale gezondheid van vrouwen met obesitas en onvruchtbaarheid. Via dit netwerk heeft ons team een ​​door het CIHR gefinancierde RCT uitgevoerd ter evaluatie van de impact van het Fit-for-Fertility-programma, dat werd geïmplementeerd in de vruchtbaarheidskliniek van het Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke (CHUS), op 130 obese vrouwen gerandomiseerd naar 1 ) Controlegroep: meteen standaard vruchtbaarheidsbehandelingen; of 2) Interventiegroep: volg het Fit-for-Fertility programma alleen gedurende 6 maanden, daarna in combinatie met fertiliteitsbehandelingen indien niet zwanger. Uit de analyse van de 108 vrouwen die minimaal 6 maanden deelnamen aan de studie (83%) blijkt dat na een maximale follow-up van 18 maanden en in vergelijking met de standaard vruchtbaarheidsbehandelingen (n=57), de Fit-for-Fertility programma (n = 51) verhoogde significant de percentages van totale zwangerschap (61% vs. 39%, p = 0,02) en spontane zwangerschap (31% vs. 12%, p = 0,01), evenals een neiging om levendgeborenen te verhogen (51% versus 37%, p = 0,14). Dergelijke resultaten van de pilootstudie zijn zeer klinisch significant. De totale kosten van deze interventie bedroegen slechts $ 870 per deelnemer, in vergelijking met de standaardkosten voor vruchtbaarheidszorg van gemiddeld $ 4.400 per vrouw met obesitas in de bovengenoemde studie. Als zodanig suggereren deze voorlopige resultaten dus dat onze goedkope leefstijlinterventie voor vrouwen die zwaarlijvig en onvruchtbaar zijn hun vruchtbaarheid aanzienlijk kan verbeteren en de behoefte aan dure MAR kan verminderen. Deze veelbelovende bevindingen bieden een sterke rechtvaardiging voor verdere validatie in diverse Canadese populaties met behulp van een multicenter-onderzoek.

   De algemene doelstellingen van ons onderzoeksprogramma zijn daarom i) het verbeteren van de vruchtbaarheid van vrouwen met obesitas, ii) het verlagen van de kosten die gepaard gaan met hun vruchtbaarheidsbehandelingen, en iii) het bevorderen van de gezondheid van moeders en hun kinderen. Om dit doel te bereiken, stellen we de vraag: Verbetert het Fit-for-Fertility-programma op een kosteneffectieve manier het aantal levend geborenen en andere vruchtbaarheidsuitkomsten, evenals zwangerschaps- en neonatale uitkomsten, bij vrouwen met obesitas en onvruchtbaarheid die consulteren? een fertiliteitskliniek, in vergelijking met gebruikelijke zorg?

2. DOELSTELLINGEN

Dienovereenkomstig zijn de belangrijkste doelstellingen van onze nationale multicenter RCT:

1. Evalueer de effectiviteit van het Fit-for-Fertility-programma op vruchtbaarheid en levensstijlresultaten in een diverse Canadese bevolking;
2. Beoordeel de kosten per levendgeborene en andere maatstaven voor de kosteneffectiviteit van het programma; En
3. Bepaal de impact van het programma op de gezondheid van moeders en pasgeborenen.

3. CENTRA DIE BIJ DE PROEF BETROKKEN ZIJN

Zeven vruchtbaarheidsklinieken die van kust tot kust Canada bestrijken en een goede etnische diversiteit hebben, zullen deelnemen aan deze RCT: Olive Fertility Centre in Vancouver, met zijn Aziatische bevolking; Pacific Centre for Reproductive Medicine in Edmonton, Mount Sinai Hospital in Toronto en Centre hospitalier universitaire (CHU) in Montréal, met grote multi-etnische gemeenschappen; CHU van Sherbrooke en CHU van Québec, kleinere centra met voornamelijk blanke klanten; en Atlantic Assisted Reproductive Therapies Clinic in Halifax met een blanke en Afro-Amerikaanse bevolking. Alle klinieken hebben sterke ondersteuning en samenwerking geboden.

4. RANDOMISERING

Randomisatie vindt plaats na het basisbezoek (V0), wanneer alle geschiktheidscriteria beschikbaar zijn voor de kandidaat. Groepstoewijzing zal worden verborgen met behulp van online gecomputeriseerde randomisatie met gepermuteerde blokken van variabele blokgroottes (2 tot 6), gestratificeerd per centrum en PCOS-status (ja/nee), wat de vruchtbaarheid vermindert en de respons op de leefstijlinterventie kan beïnvloeden. Randomisatielijst zal worden gegenereerd door een onafhankelijke statisticus. Deelnemers worden gerandomiseerd in twee armen met een verhouding van 1:1. Centrale randomisatie zal worden uitgevoerd met behulp van een op maat gemaakt webgebaseerd programma dat is ontworpen voor het onderzoek. Het randomisatieproces wordt geïnitieerd door de locatieonderzoeker of afgevaardigde die toegang krijgt tot het webgebaseerde systeem en de bevestiging van geschiktheid en geïnformeerde toestemming van de patiënt invoert. De unieke onderzoeksidentificatiecode van de patiënt en de open-label onderzoeksbehandelingstoewijzing zullen dan elektronisch worden bezorgd aan de lokale locatieonderzoeker of afgevaardigde.

Na randomisatie zal het onderzoekspersoneel het fertiliteitszorgteam informeren over de toewijzingsgroep van hun patiënt. Als de deelnemer wordt gerandomiseerd naar de controlegroep, wordt het fertiliteitszorgteam geïnformeerd dat hun patiënt onmiddellijk fertiliteitsbehandelingen kan ondergaan, volgens hun gebruikelijke zorg. Aan de andere kant, als de deelnemer wordt gerandomiseerd naar de interventiegroep, zal de vruchtbaarheidskliniek op de hoogte worden gebracht dat de patiënt alle medisch geassisteerde voortplantingsprocedures (MAR) de volgende 6 maanden zal moeten uitstellen, gedurende welke ze zal worden ingeschreven in de interventiegroep. Fit-for-Fertility-programma. Als de deelnemer aan het einde van deze eerste periode van 6 maanden niet zwanger is, neemt het onderzoekspersoneel contact op met het team van de fertiliteitskliniek om hen te informeren dat de deelnemer nu de gebruikelijke vruchtbaarheidszorg kan ondergaan, in combinatie met het Fit-for-Fertility-programma .

5. OPVOLGING

Zoals geïllustreerd in het studiestroomschema, pagina ix, zullen in beide groepen onderzoeksevaluatiebezoeken plaatsvinden bij baseline en om de 6 maanden gedurende in totaal 18 maanden als er geen zwangerschap optreedt. Vrouwen die binnen de eerste 18 maanden van de follow-up zwanger zullen worden, worden geëvalueerd aan het begin van de zwangerschap en bij 24-28 weken zwangerschap, of tot een totale follow-up van 24 maanden. In onze pilotproef beviel slechts één deelnemer die binnen 18 maanden na de follow-up zwanger werd na een totale follow-up van 24 maanden. Vrouwen die na 18 maanden follow-up zwanger worden, krijgen tijdens hun zwangerschap geen onderzoeksbezoeken. Alle maatregelen en evaluaties die tijdens deze onderzoeksbezoeken zijn uitgevoerd, worden hieronder, in paragraaf 8.1, gedetailleerd beschreven en staan ​​vermeld in de Schematabel op pagina x. Patiënten zullen worden geïnstrueerd om contact op te nemen met het onderzoeksteam als zich gebeurtenissen voordoen tussen bezoeken of telefoontjes. Belangrijk is dat alle klinische uitkomsten 24 maanden na de randomisatie van de deelnemers worden vastgesteld met deelnemers en hun medische dossiers, ongeacht de timing van hun laatste onderzoeksbezoek en het optreden van een zwangerschap. Zwangerschaps- en neonatale uitkomsten die optreden na 24 maanden na een zwangerschap die binnen 24 maanden is bereikt, worden niet opgenomen in de primaire analyse van de primaire uitkomst, maar worden geregistreerd voor secundaire analyses.

6. ANALYSES VAN DE GEGEVENS

6.1 Steekproefomvang

Deskundigen van het Canadese netwerk over reproductieve en maternale gezondheid van vrouwen met obesitas en onvruchtbaarheid werden ondervraagd en zij concludeerden dat de minimale absolute toename van de 18 maanden cumulatieve incidentie van levendgeborenen (levendgeborenen) tussen groepen deelnemers die de klinische praktijk moet tussen de 10% en 20% liggen. De enige RCT die vergelijkbaar is met onze studie, werd gepubliceerd in de NEJM26 en gebruikte een toename van 15% voor de berekening van de steekproefomvang. Daarom was onze berekening van de steekproefomvang gebaseerd op een absoluut verschil van 15%, een geschatte kans op levendgeborenen van 35% in de controlegroep (van onze lopende RCT), een vermogen van 95% en een alfaniveau van 5%, en resulteerde in 293 vrouwen per groep (nQuery avisor 4.0). Uitgaande van een uittredingspercentage van 5% (schending van geschiktheidscriteria en verlies voor follow-up), is het aantal aan te werven vrouwen 616. Een vermogen van 95% levert voldoende vermogen voor de meeste van onze secundaire uitkomstanalyses.

Om in 18 maanden in totaal 616 deelnemers te werven, zullen de twee klinieken met kleinere praktijken (CHUS en CHUQ) 53 deelnemers moeten werven (d.w.z. 39 per jaar), en de andere 5 klinieken zullen 102 deelnemers (d.w.z. 68 per jaar). Deze wervingspercentages zijn haalbaar omdat uit een onderzoek onder deelnemende vruchtbaarheidsklinieken bleek dat kleinere praktijken (CHUS, CHUQ) 80 tot 315 nieuwe vrouwen met obesitas per jaar evalueren, en grotere praktijken tussen de 265 en 810.

6.2 Kwantitatieve gegevens Statistische analyses

De belangrijkste variabele van belang is de cumulatieve incidentie van levendgeborenen na 24 maanden en de primaire analyses van belang zijn ITT, inclusief alle gerandomiseerde deelnemers met beschikbare gegevens en geen overtreding van de geschiktheidscriteria. De ITT-analyses zullen worden aangevuld met per-protocolanalyses waarbij vrouwen worden uitgesloten als ze tijdens de eerste 6 maanden stoppen met het onderzoek. De cumulatieve incidenties van levendgeborenen over 24 maanden zullen worden vergeleken tussen de twee armen met behulp van de Mantel-Haenszel-test met stratificatie per centrum en PCOS-status. Deze analyse wordt aangevuld met een overlevingsanalyse (log rank test) waarbij de tijd tot levend geboren worden wordt gebruikt. Om de balans tussen de armen te beoordelen, zullen de demografische en klinische basisgegevens van vrouwen tussen de armen worden vergeleken. In het zeer onwaarschijnlijke geval dat een substantiële onbalans wordt gevonden, zullen aanvullende analyses worden uitgevoerd om de mogelijke verstorende effecten van deze onbalans te beoordelen, met behulp van meervoudige logistische regressie en het Cox-model voor proportionele risico's.

Soortgelijke analyses zullen worden gebruikt voor andere klinische uitkomstvariabelen, die zullen worden beoordeeld als categorieën, en continue variabelen. Er zullen subgroepanalyses worden uitgevoerd op basis van basisleeftijd, zwaarlijvigheid, etnische afkomst, sociaal-economische status, de oorzaak van onvruchtbaarheid en polycysteus-ovariumsyndroom. Voor alle analyses wordt een significantieniveau van 5% gebruikt.

7. VERWACHTE BIJDRAGEN

De resultaten van onze multicenter RCT zullen een grote wetenschappelijke impact hebben, aangezien ze belangrijke gegevens zullen opleveren over het belang van een levensstijlprogramma ter ondersteuning van vrouwen met obesitas, consultatie in vruchtbaarheidsklinieken, om hun vruchtbaarheid en reactie op ART te verbeteren en hen te helpen om een gezond kindje. Deze studie zal ook waardevolle informatie opleveren over mogelijke kostenbesparingen voor individuen en de gezondheidszorg.