Wieloośrodkowa, randomizowana, kontrolowana próba dostosowana do płodności (FFF)

1. TŁO

   Niepłodność dotyka około 10-15% par, a koszty związane z rozrodem wspomaganym medycznie (MAR) rosną, tak że równy dostęp do wysokiej jakości opieki reprodukcyjnej jest wyzwaniem dla kanadyjskiego systemu opieki zdrowotnej. Dotyczy to zwłaszcza kobiet z otyłością. Modyfikowalnym czynnikiem ryzyka niepłodności jest otyłość (wskaźnik masy ciała (BMI) >= 30 kg/m2), która dotyczy aż 19% kanadyjskich kobiet w wieku rozrodczym. Ponadto otyłość zwiększa koszty leczenia niepłodności, zmniejsza jego skuteczność i predysponuje do szeregu powikłań ciążowych i noworodkowych. Co ważne, BMI matki przed ciążą i nadmierny przyrost masy ciała w ciąży były konsekwentnie związane z wczesnym rozwojem otyłości i cukrzycy u potomstwa. Otyłość dziecięca jest ściśle powiązana z otyłością dorosłych, która utrwala międzypokoleniowy cykl otyłości. W związku z tym jesteśmy głęboko przekonani, że ukierunkowanie na kobiety z otyłością przed poczęciem może być niezbędne do zmniejszenia ciężaru niepłodności i kosztów MAR w Kanadzie, a także otyłości i chorób kardiometabolicznych.

   Aby zapobiec tym niepożądanym skutkom, wiele organizacji zaleca, aby otyłe kobiety otrzymywały pomoc w przyjęciu zdrowego stylu życia przed poczęciem i utrzymaniu go w czasie ciąży. W niedawnym badaniu wszystkie kobiety otyłe lub z nadwagą, które rozważają ciążę, były zainteresowane przyjęciem zdrowego stylu życia przed poczęciem, a 91% zgłosiło chęć udziału w programie dotyczącym stylu życia. Jednak większość kanadyjskich kobiet z otyłością nie ma dostępu do takich ukierunkowanych programów stylu życia zintegrowanych z ich opieką nad płodnością. Naszym rozwiązaniem jest zatem umożliwienie tym kobietom dostępu do programu Fit-for-Fertility, interdyscyplinarnej interwencji związanej ze stylem życia, zintegrowanej ze ścieżką opieki kliniki niepłodności. Program ten wspiera uczestników w przyjęciu przez nich zrównoważonych zdrowych zachowań, wcześniejszego poczęcia i podczas ciąży.

   Aby wypełnić te luki, w 2010 roku dr Baillargeon założył kanadyjską sieć zajmującą się zdrowiem reprodukcyjnym i macierzyńskim kobiet z otyłością i niepłodnością. Za pośrednictwem tej sieci nasz zespół przeprowadził finansowany przez CIHR RCT oceniający wpływ programu Fit-for-Fertility, który został wdrożony w klinice płodności Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke (CHUS), na 130 otyłych kobietach losowo przydzielonych do 1. ) Grupa kontrolna: standardowe leczenie bezpłodności od razu; lub 2) Grupa interwencyjna: stosuj sam program Fit-for-Fertility przez 6 miesięcy, a następnie w połączeniu z leczeniem niepłodności, jeśli nie jesteś w ciąży. Analiza 108 kobiet, które ukończyły co najmniej 6 miesięcy w badaniu (83%) pokazuje, że po maksymalnym okresie obserwacji wynoszącym 18 miesięcy i w porównaniu ze standardowymi metodami leczenia niepłodności (n = 57), wskaźnik Fit-for-Fertility programu (n = 51) istotnie zwiększył odsetek ciąż całkowitych (61% vs. 39%, p = 0,02) i ciąż spontanicznych (31% vs. 12%, p = 0,01), a także tendencję do wzrostu urodzeń żywych (51% vs. 37%, p = 0,14). Takie wyniki badania pilotażowego mają duże znaczenie kliniczne. Całkowity koszt tej interwencji wyniósł tylko 870 USD na uczestnika, w porównaniu ze standardowymi kosztami opieki nad niepłodnością wynoszącymi średnio 4400 USD na kobietę z otyłością w wyżej wymienionym badaniu. Jako takie, te wstępne wyniki sugerują zatem, że nasza tania interwencja dotycząca stylu życia kobiet otyłych i niepłodnych może znacznie poprawić ich płodność i zmniejszyć potrzebę kosztownej MAR. Te obiecujące odkrycia stanowią mocne uzasadnienie dla dalszej walidacji w różnych populacjach kanadyjskich przy użyciu wieloośrodkowego badania.

   Ogólne cele naszego programu badawczego to zatem i) poprawa płodności kobiet z otyłością, ii) obniżenie kosztów związanych z leczeniem niepłodności oraz iii) promocja zdrowia matek i ich potomstwa. Aby osiągnąć ten cel, zadajemy pytanie: czy program Fit-for-Fertility poprawia w opłacalny sposób wskaźnik żywych urodzeń i inne wyniki płodności, a także wyniki ciąży i noworodków u kobiet z otyłością i niepłodnością, które konsultują klinikę niepłodności w porównaniu ze zwykłą opieką?

2. CELE

W związku z tym głównymi celami naszego krajowego wieloośrodkowego RCT są:

1. Ocenić skuteczność programu Fit-for-Fertility na płodność i wyniki stylu życia w zróżnicowanej populacji kanadyjskiej;
2. Oceń koszty przypadające na żywe urodzenie i inne miary opłacalności programu; I
3. Określenie wpływu programu na zdrowie matki i noworodka.

3. OŚRODKI ZAANGAŻOWANE W BADANIE

W tym RCT weźmie udział siedem klinik leczenia niepłodności obejmujących całą Kanadę od wybrzeża do wybrzeża, charakteryzujących się dużą różnorodnością etniczną: Olive Fertility Centre w Vancouver z populacją azjatycką; Pacific Center for Reproductive Medicine w Edmonton, Mount Sinai Hospital w Toronto i Centre hospitalier universitaire (CHU) w Montrealu, z dużymi społecznościami wieloetnicznymi; CHU w Sherbrooke i CHU w Quebecu, mniejsze ośrodki z klientelą głównie rasy kaukaskiej; i Atlantic Assisted Reproductive Therapies Clinic w Halifax, która ma populację kaukaską i afroamerykańską. Wszystkie kliniki zapewniły silne wsparcie i partnerstwo.

4. RANDOMIZACJA

Randomizacja nastąpi po wizycie wyjściowej (V0), kiedy wszystkie kryteria kwalifikacyjne będą dostępne dla kandydata. Przydział do grup zostanie ukryty za pomocą skomputeryzowanej randomizacji on-line z permutowanymi blokami o różnych rozmiarach bloków (od 2 do 6), podzielonymi na warstwy według ośrodka i statusu PCOS (tak/nie), co zmniejsza płodność i może wpływać na odpowiedź na interwencję dotyczącą stylu życia. Lista losowania zostanie wygenerowana przez niezależnego statystyka. Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do dwóch ramion w stosunku 1:1. Centralna randomizacja zostanie przeprowadzona przy użyciu dostosowanego programu internetowego przeznaczonego do badania. Proces randomizacji zostanie zainicjowany przez badacza ośrodka lub delegata, który uzyska dostęp do systemu internetowego i wprowadzi potwierdzenie kwalifikowalności pacjenta oraz świadomą zgodę. Unikalny identyfikator badania pacjenta i przydział leczenia w ramach badania otwartego zostaną następnie przesłane drogą elektroniczną do lokalnego badacza lub delegata.

Po randomizacji personel badawczy poinformuje zespół zajmujący się leczeniem niepłodności o grupie alokacji pacjenta. Jeśli uczestnik zostanie losowo przydzielony do grupy kontrolnej, zespół zajmujący się leczeniem niepłodności zostanie poinformowany, że jego pacjentka może natychmiast przejść leczenie niepłodności, zgodnie ze swoją zwykłą opieką. Z drugiej strony, jeśli uczestniczka zostanie losowo przydzielona do grupy interwencyjnej, poradnia leczenia niepłodności zostanie powiadomiona, że ​​pacjentka będzie musiała odłożyć wszelkie zabiegi wspomaganego rozrodu (MAR) na kolejne 6 miesięcy, podczas których zostanie wpisana do Program dopasowujący się do płodności. Pod koniec tego pierwszego 6-miesięcznego okresu, jeśli uczestniczka nie jest w ciąży, personel badawczy skontaktuje się z zespołem kliniki niepłodności, aby poinformować ich, że uczestniczka może teraz poddać się zwykłemu leczeniu niepłodności, w połączeniu z programem Fit-for-Fertility .

5. KONTYNUACJA

Jak pokazano na schemacie przebiegu badania, strona ix, wizyty oceniające badania będą odbywać się w obu grupach na początku badania i co 6 miesięcy przez łącznie 18 miesięcy, jeśli nie dojdzie do ciąży. Kobiety, które zajdą w ciążę w ciągu pierwszych 18 miesięcy obserwacji, będą oceniane na początku ciąży oraz w 24-28 tygodniu ciąży lub do całkowitej obserwacji trwającej 24 miesiące. W naszym badaniu pilotażowym tylko jedna uczestniczka, która zaszła w ciążę w ciągu 18 miesięcy od obserwacji, urodziła po całkowitym okresie obserwacji wynoszącym 24 miesiące. Kobiety, które zajdą w ciążę po 18 miesiącach obserwacji nie będą odbywały wizyt badawczych w czasie ciąży. Wszystkie środki i oceny przeprowadzone podczas tych wizyt badawczych są wyszczególnione poniżej, w sekcji 8.1, i są wymienione w tabeli harmonogramu na stronie x. Pacjenci zostaną poinstruowani, aby kontaktowali się z zespołem badawczym, jeśli między wizytami lub rozmowami telefonicznymi wystąpią zdarzenia. Co ważne, wszystkie wyniki kliniczne zostaną ustalone z uczestnikami i ich dokumentacją medyczną 24 miesiące po randomizacji uczestników, niezależnie od czasu ich ostatniej wizyty badawczej i wystąpienia ciąży. Wyniki ciąży i noworodków, które wystąpiły po 24 miesiącach od ciąży osiągniętej w ciągu 24 miesięcy, nie zostaną uwzględnione w pierwotnej analizie pierwotnego wyniku, ale zostaną zarejestrowane do analiz wtórnych.

6. ANALIZY DANYCH

6.1 Wielkość próbki

Eksperci z kanadyjskiej sieci ds. zdrowia reprodukcyjnego i matek kobiet z otyłością i niepłodnością przeprowadzili ankietę i doszli do wniosku, że minimalny bezwzględny wzrost skumulowanej 18-miesięcznej częstości żywych urodzeń (wskaźnik żywych urodzeń) między grupami uczestniczek, który zmieniłby klinicznie praktyka musi wynosić od 10% do 20%. Jedyny RCT, który jest podobny do naszego badania, został opublikowany w NEJM26 i wykorzystał wzrost o 15% do obliczenia wielkości próby. Dlatego nasze obliczenie wielkości próby opierało się na 15% bezwzględnej różnicy, szacowanym wskaźniku urodzeń żywych na poziomie 35% w grupie kontrolnej (z naszego trwającego RCT), mocy 95% i poziomie alfa 5%, i spowodowało 293 kobiety na grupę (nQuery avisor 4.0). Przy założeniu współczynnika wycofania wynoszącego 5% (naruszenie kryteriów kwalifikowalności i strata do obserwacji), liczba kobiet do zwerbowania wynosi 616. Moc 95% zapewni wystarczającą moc dla większości naszych analiz wyników wtórnych.

Aby zrekrutować łącznie 616 uczestników w ciągu 18 miesięcy, dwie kliniki z mniejszymi praktykami (CHUS i CHUQ) będą musiały zrekrutować 53 uczestników (tj. 39 rocznie), a pozostałe 5 klinik będzie musiało zatrudnić 102 uczestników (tj. 68 rocznie). Te wskaźniki rekrutacji są wykonalne, ponieważ badanie uczestniczących klinik leczenia niepłodności wykazało, że mniejsze praktyki (CHUS, CHUQ) oceniają od 80 do 315 nowych kobiet z otyłością rocznie, a większe praktyki od 265 do 810.

6.2 Analizy statystyczne danych ilościowych

Główną zmienną będącą przedmiotem zainteresowania będzie 24-miesięczna skumulowana częstość urodzeń żywych, a głównymi analizami będącymi przedmiotem zainteresowania będą ITT, w tym wszyscy randomizowani uczestnicy z dostępnymi danymi i bez naruszenia kryteriów kwalifikacyjnych. Analizy ITT zostaną uzupełnione analizami per-protokołowymi, w których kobiety zostaną wykluczone, jeśli wypadną z badania w ciągu pierwszych 6 miesięcy. 24-miesięczna skumulowana częstość żywych urodzeń zostanie porównana między dwoma ramionami przy użyciu testu Mantela-Haenszela ze stratyfikacją według ośrodka i statusu PCOS. Analiza ta zostanie uzupełniona analizą przeżycia (test logarytmiczny rang), w której wykorzystany zostanie czas do żywych narodzin. Aby ocenić równowagę między ramionami, porównane zostaną podstawowe dane demograficzne i kliniczne kobiet między ramionami. W bardzo mało prawdopodobnym przypadku wykrycia istotnej nierównowagi zostaną przeprowadzone dodatkowe analizy w celu oceny potencjalnych zakłócających skutków tej nierównowagi, przy użyciu wielokrotnej regresji logistycznej i modelu proporcjonalnego hazardu Coxa.

Podobne analizy zostaną wykorzystane dla innych zmiennych wyniku klinicznego, które zostaną ocenione jako kategorie i zmiennych ciągłych. Analizy podgrup zostaną przeprowadzone na podstawie wieku wyjściowego, poziomu otyłości, pochodzenia etnicznego, statusu społeczno-ekonomicznego, przyczyny niepłodności i statusu zespołu policystycznych jajników. We wszystkich analizach zostanie zastosowany 5% poziom istotności.

7. PRZEWIDYWANE WKŁADY

Wyniki naszego wieloośrodkowego RCT będą miały duże znaczenie naukowe, ponieważ dostarczą ważnych danych na temat znaczenia programu stylu życia wspierającego kobiety z otyłością, konsultującego się w klinikach płodności, w celu poprawy ich płodności i odpowiedzi na ART, a także pomocy im w uzyskaniu zdrowe dziecko. Badanie to dostarczy również cennych informacji na temat potencjalnych oszczędności kosztów dla poszczególnych osób i systemu opieki zdrowotnej.