출산에 적합 다기관 무작위 대조 시험 (FFF)

1. 배경

   불임은 부부의 약 10-15%에 영향을 미치며 의학 보조 생식(MAR)과 관련된 비용이 증가하고 있어 양질의 생식 관리에 대한 공평한 접근이 캐나다 의료 시스템의 과제입니다. 이것은 특히 비만 여성에게 해당됩니다. 불임에 대한 수정 가능한 위험 요소는 비만(체질량 지수(BMI) >= 30kg/m2)이며, 가임 연령의 캐나다 여성의 19%를 차지합니다. 더욱이 비만은 불임 치료 비용을 증가시키고 그 효과를 감소시키며 여러 임신 및 신생아 합병증의 소인이 됩니다. 중요한 것은 산모의 임신 전 체질량지수(BMI)와 임신 중 과도한 체중 증가가 자손의 비만 및 당뇨병의 초기 발달과 일관되게 연관되어 있다는 것입니다. 소아 비만은 성인 비만과 밀접한 관련이 있으며, 이는 세대 간 비만 주기를 지속시킵니다. 따라서 우리는 임신 전 비만 여성을 대상으로 하는 것이 비만 및 심혈관 질환뿐만 아니라 캐나다의 불임 및 MAR 비용 부담을 줄이는 데 필수적일 수 있다고 강력하게 믿습니다.

   이러한 부작용을 예방하기 위해 많은 조직에서는 비만 여성이 임신 전에 건강한 생활 방식을 채택하고 임신 중에 이를 유지하도록 지원해야 한다고 권장했습니다. 최근 설문 조사에서 비만 또는 과체중이고 임신을 고려하는 모든 여성은 건강한 라이프스타일 선입견을 채택하는 데 관심이 있었고 91%가 라이프스타일 프로그램에 참여할 의향이 있다고 보고했습니다. 그러나 대부분의 캐나다 비만 여성은 불임 관리와 통합된 이러한 목표 라이프스타일 프로그램에 접근할 수 없습니다. 따라서 우리의 해결책은 이러한 여성들에게 불임 클리닉 관리 경로에 통합된 학제간 라이프스타일 개입인 출산 적합 프로그램에 대한 액세스를 제공하는 것입니다. 이 프로그램은 참여자들이 지속 가능한 건강한 행동, 사전 임신 및 임신 중에 채택하도록 지원합니다.

   이러한 격차를 메우기 위해 2010년 Dr. Baillargeon은 비만과 불임 여성의 생식 및 산모 건강에 관한 캐나다 네트워크를 구축했습니다. 이 네트워크를 통해 저희 팀은 CIHR 지원 RCT를 실시하여 CHUS(Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke)의 불임 클리닉에서 시행된 130명의 비만 여성을 대상으로 1 ) 대조군: 바로 표준 불임 치료; 또는 2) 개입 그룹: 6개월 동안 임신에 적합 프로그램만 따르고 임신하지 않은 경우 불임 치료와 병용합니다. 연구에서 최소 6개월을 완료한 108명의 여성(83%)을 분석한 결과, 최대 18개월의 추적 관찰 후 표준 불임 치료(n = 57)와 비교하여 가임 적합도가 프로그램(n = 51)은 전체 임신(61% 대 39%, p = 0.02) 및 자연 임신(31% 대 12%, p = 0.01)의 비율을 유의하게 증가시켰을 뿐만 아니라 정상 출산을 증가시키는 경향이 있었습니다. (51% 대 37%, p = 0.14). 파일럿 연구의 이러한 결과는 임상적으로 매우 중요합니다. 이 개입의 총 비용은 참가자당 870달러에 불과했는데, 위에서 언급한 시험에서 비만 여성 1인당 평균 4,400달러인 표준 불임 관리 비용과 비교됩니다. 따라서 이러한 예비 결과는 비만 및 불임 여성을 위한 저비용 생활 방식 개입이 생식력을 크게 향상시키고 값비싼 MAR의 필요성을 줄일 수 있음을 시사합니다. 이러한 유망한 발견은 다기관 시험을 사용하여 다양한 캐나다 인구에서 추가 검증에 대한 강력한 정당성을 제공합니다.

   따라서 우리 연구 프로그램의 일반적인 목표는 i) 비만 여성의 생식력을 개선하고, ii) 생식력 치료와 관련된 비용을 줄이고, iii) 산모와 자녀의 건강을 증진하는 것입니다. 이 목표를 달성하기 위해 우리는 다음과 같은 질문을 합니다. 출산에 적합 프로그램이 상담을 받는 비만 및 불임 여성의 정상 출산율 및 기타 출산 결과는 물론 임신 및 신생아 결과를 비용 효율적인 방식으로 개선합니까? 일반 진료와 비교하여 불임클리닉?

2. 목표

따라서 국가 다기관 RCT의 주요 목표는 다음과 같습니다.

1. 다양한 캐나다 인구의 출산율 및 라이프스타일 결과에 대한 Fit-for-Fertility Program의 효과를 평가합니다.
2. 프로그램의 정상 출산당 비용 및 기타 비용 효율성 측정을 평가합니다. 그리고
3. 산모 및 신생아 건강에 대한 프로그램의 영향을 결정합니다.

3. 임상시험에 관여한 센터

캐나다 전역을 포괄하고 인종적 다양성이 우수한 7개 난임 클리닉이 이 RCT에 참여할 예정입니다. 대규모 다민족 커뮤니티가 있는 에드먼턴의 태평양 생식 의학 센터, 토론토의 마운트 시나이 병원 및 몬트리올의 CHU(Center hospitalier universitaire); Sherbrooke의 CHU 및 Québec의 CHU, 주로 백인 고객이 있는 소규모 센터; 및 백인 및 아프리카계 미국인 인구가 있는 Halifax의 Atlantic Assisted Reproductive Therapies Clinic. 모든 클리닉은 강력한 지원과 파트너십을 제공했습니다.

4. 무작위화

후보에 대한 모든 적격성 기준을 사용할 수 있는 기준선 방문(V0) 후에 무작위 배정이 수행됩니다. 그룹 할당은 센터 및 PCOS 상태(예/아니오)로 계층화된 가변 블록 크기(2~6)의 순열 블록을 사용하여 온라인 컴퓨터 무작위화를 사용하여 숨겨지며, 이는 출산율을 감소시키고 라이프스타일 개입에 대한 반응에 영향을 미칠 수 있습니다. 무작위 목록은 독립적인 통계학자가 생성합니다. 참가자는 1:1 비율을 사용하여 두 팔로 무작위 배정됩니다. 연구를 위해 고안된 맞춤형 웹 기반 프로그램을 사용하여 중앙 무작위화를 수행할 것입니다. 무작위화 프로세스는 웹 기반 시스템에 액세스하고 환자의 적격성 확인 및 정보에 입각한 동의를 입력할 현장 조사자 또는 대리인에 의해 시작됩니다. 그러면 환자의 고유한 연구 식별자 및 공개 라벨 연구 치료 할당이 전자적으로 현지 조사관 또는 위임자에게 전달됩니다.

무작위 배정 후, 연구원은 환자의 할당 그룹을 불임 관리 팀에 알립니다. 참가자가 대조군으로 무작위 배정되면 불임 치료 팀은 환자가 평소 치료에 따라 즉시 불임 치료를 받을 수 있음을 알립니다. 반면에 참가자가 개입 그룹으로 무작위 배정되면 불임 클리닉은 환자가 다음 6개월 동안 모든 MAR(의학적 보조 생식) 절차를 연기해야 ​​한다는 통지를 받게 됩니다. 가임에 적합 프로그램. 첫 6개월 기간이 끝날 때 참가자가 임신하지 않은 경우, 연구원은 불임 클리닉 팀에 연락하여 참가자가 이제 Fit-for-Fertility 프로그램과 함께 일반적인 불임 치료를 받을 수 있음을 알립니다. .

5. 후속 조치

ix페이지의 연구 흐름도에 설명된 바와 같이 연구 평가 방문은 기준선에서 두 그룹에서 그리고 임신이 발생하지 않은 경우 총 18개월 동안 6개월마다 실시됩니다. 추적 관찰 첫 18개월 이내에 임신하게 될 여성은 임신 초기와 임신 24-28주 또는 최대 24개월의 추적 관찰 시에 평가됩니다. 파일럿 시험에서 후속 조치 18개월 이내에 임신한 참가자는 총 24개월의 후속 조치 후에 출산했습니다. 18개월의 후속 조치 후에 임신하게 될 여성은 임신 중에 연구 방문을 받지 않습니다. 이러한 연구 방문 동안 수행된 모든 측정 및 평가는 아래 섹션 8.1에 자세히 설명되어 있으며 x페이지의 일정표에 나열되어 있습니다. 환자는 방문 또는 전화 통화 사이에 사건이 발생하는 경우 연구 팀에 연락하도록 지시받을 것입니다. 중요한 것은 모든 임상 결과는 참가자의 마지막 연구 방문 시기 및 임신 발생과 관계없이 참가자의 무작위 배정 후 24개월 후에 참가자 및 그들의 의료 기록을 통해 확인될 것입니다. 24개월 이내에 달성된 임신으로부터 24개월 후에 발생하는 임신 및 신생아 결과는 1차 결과의 1차 분석에 포함되지 않지만 2차 분석을 위해 기록됩니다.

6. 데이터 분석

6.1 샘플 크기

비만과 불임이 있는 여성의 생식 및 산모 건강에 관한 캐나다 네트워크의 전문가를 대상으로 설문 조사를 실시한 결과 참가자 그룹 간의 18개월 누적 출생률(출산율)의 최소 절대 증가가 임상적 변화를 가져올 것이라고 결론지었습니다. 연습량은 10%에서 20% 사이여야 합니다. 우리 연구와 유사한 유일한 RCT는 NEJM26에 발표되었으며 샘플 크기 계산에 15%의 증가를 사용했습니다. 따라서 우리의 표본 크기 계산은 15% 절대 차이, 통제 그룹(진행 중인 RCT에서)에서 35%의 예상 출생률, 95%의 검정력 및 5%의 알파 수준을 기반으로 했으며 결과는 다음과 같습니다. 그룹당 293명의 여성(nQuery avisor 4.0). 탈퇴율을 5%(자격기준 위반 및 사후관리 소실)로 가정하면 채용할 여성 인원은 616명이다. 95% 검정력은 대부분의 2차 결과 분석에 충분한 검정력을 제공합니다.

18개월 동안 총 616명의 참가자를 모집하기 위해 소규모 진료를 하는 두 클리닉(CHUS 및 CHUQ)은 53명의 참가자(예: 연간 39명), 나머지 5개 클리닉은 102명의 참가자를 모집해야 합니다(예: 연간 68). 참여 불임클리닉에 대한 설문조사에 따르면 소규모 진료소(CHUS, CHUQ)에서는 매년 80~315명의 비만 여성을 평가하고 대규모 진료소에서는 265~810명의 신규 여성을 평가하는 것으로 나타났기 때문에 이러한 모집률이 실현 가능합니다.

6.2 정량적 데이터 통계 분석

주요 관심 변수는 24개월 출생 누적 발생률이며 관심 주요 분석은 ITT(가용한 데이터가 있고 적격성 기준을 위반하지 않은 모든 무작위 참가자 포함)입니다. ITT 분석은 여성이 처음 6개월 동안 연구에서 탈락하는 경우 제외되는 프로토콜별 분석으로 보완됩니다. 24개월 누적 출생률은 Mantel-Haenszel 테스트를 사용하여 센터 및 PCOS 상태별로 계층화하여 두 팔 사이에서 비교됩니다. 이 분석은 생존 시간이 사용되는 생존 분석(로그 순위 테스트)으로 보완됩니다. 팔 전체의 균형을 평가하기 위해 여성의 기본 인구 통계 및 임상 데이터를 팔 사이에서 비교합니다. 매우 드물지만 상당한 불균형이 발견되는 경우 다중 로지스틱 회귀 및 Cox 비례 위험 모델을 사용하여 이러한 불균형의 잠재적 교란 효과를 평가하기 위해 추가 분석이 수행됩니다.

범주 및 연속 변수로 평가되는 다른 임상 결과 변수에 대해서도 유사한 분석이 사용됩니다. 하위 그룹 분석은 기준 연령, 비만 수준, 민족적 기원, 사회 경제적 지위, 불임의 원인 및 다낭성 난소 증후군 상태를 기준으로 수행됩니다. 모든 분석에는 5%의 유의 수준이 사용됩니다.

7. 예상 기여도

다기관 RCT의 결과는 불임클리닉에서 비만 상담을 받는 여성을 지원하는 라이프스타일 프로그램의 중요성에 대한 중요한 데이터를 제공하여 그들의 생식력과 ART에 대한 반응을 개선하고 건강한 아기. 이 연구는 또한 개인과 의료 시스템의 잠재적인 비용 절감에 대한 귀중한 정보를 제공할 것입니다.