Fit-for-Fertility Multicenter Randomized Controlled Trial (FFF)

1. BAGGRUND

   Infertilitet påvirker cirka 10-15 % af parrene, og omkostninger forbundet med medicinsk assisteret reproduktion (MAR) vokser, således at lige adgang til højkvalitets reproduktiv pleje er en udfordring for det canadiske sundhedssystem. Dette gælder især for kvinder med fedme. En modificerbar risikofaktor for infertilitet er fedme (body mass index (BMI) >= 30 kg/m2), som tegner sig for så mange som 19% af canadiske kvinder i den fødedygtige alder. Desuden øger fedme omkostningerne ved fertilitetsbehandlinger, reducerer deres effektivitet og disponerer for adskillige graviditets- og neonatale komplikationer. Lige så vigtigt var moderens BMI før graviditeten og overdreven svangerskabsforøgelse konsekvent forbundet med tidlig udvikling af fedme og diabetes hos afkommet. Fedme hos børn er tæt forbundet med fedme hos voksne, som fastholder den intergenerationelle cyklus af fedme. Derfor er vi overbevist om, at målretning mod kvinder med fedme før undfangelsen kan være afgørende for at reducere byrden af ​​infertilitet og MAR-omkostninger i Canada, såvel som fedme og kardiometaboliske sygdomme.

   For at forhindre disse negative virkninger har mange organisationer anbefalet, at overvægtige kvinder skal hjælpes til at vedtage en sund livsstil før undfangelsen og opretholde den under graviditeten. I en nylig undersøgelse var alle kvinder, der var fede eller overvægtige og overvejede graviditet, interesserede i at vedtage en sund livsstil før undfangelsen, og 91 % rapporterede, at de var villige til at deltage i et livsstilsprogram. De fleste canadiske kvinder med fedme har dog ikke adgang til sådanne målrettede livsstilsprogrammer integreret med deres fertilitetspleje. Vores løsning er derfor at give disse kvinder adgang til Fit-for-Fertility Program, en tværfaglig livsstilsintervention, integreret i fertilitetsklinikkens behandlingsforløb. Dette program støtter deltagere i deres adoption af bæredygtig sund adfærd, forudgående undfangelse og under graviditet.

   For at udfylde disse huller oprettede Dr. Baillargeon i 2010 det canadiske netværk om reproduktiv og mødres sundhed hos kvinder med fedme og infertilitet. Gennem dette netværk har vores team gennemført en CIHR-finansieret RCT, der evaluerer virkningen af ​​Fit-for-Fertility-programmet, som blev implementeret på fertilitetsklinikken i Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke (CHUS), på 130 overvægtige kvinder randomiseret til 1 ) Kontrolgruppe: standard fertilitetsbehandlinger med det samme; eller 2) Interventionsgruppe: Følg Fit-for-Fertility-programmet alene i 6 måneder, derefter i kombination med fertilitetsbehandlinger, hvis du ikke er gravid. Analysen af ​​de 108 kvinder, der gennemførte mindst 6 måneder i undersøgelsen (83 %), viser, at Fit-for-Fertility efter en maksimal opfølgning på 18 måneder og sammenlignet med standard fertilitetsbehandlinger (n = 57) program (n = 51) øgede signifikant antallet af total graviditet (61 % vs. 39 %, p = 0,02) og spontan graviditet (31 % vs. 12 %, p = 0,01), samt en tendens til at øge levende fødsel (51 % vs. 37 %, p = 0,14). Sådanne resultater fra pilotstudiet er meget klinisk signifikante. De samlede omkostninger ved denne intervention var kun $870 pr. deltager sammenlignet med standardomkostninger til fertilitetspleje på gennemsnitligt $4.400 pr. kvinde med fedme i det ovennævnte forsøg. Som sådan tyder disse foreløbige resultater således på, at vores billige livsstilsintervention for kvinder, der er overvægtige og infertile, kan forbedre deres fertilitet betydeligt og reducere behovet for dyre MAR. Disse lovende resultater giver en stærk begrundelse for yderligere validering i forskellige canadiske populationer ved hjælp af et multicenterforsøg.

   De generelle mål for vores forskningsprogram er derfor at i) forbedre fertiliteten hos kvinder med fedme, ii) reducere omkostninger forbundet med deres fertilitetsbehandlinger og iii) fremme sundheden for mødre og deres afkom. For at nå dette mål stiller vi spørgsmålet: Forbedrer Fit-for-Fertility-programmet på en omkostningseffektiv måde den levende fødselsrate og andre fertilitetsresultater samt graviditets- og neonatale resultater hos kvinder med fedme og infertilitet, som konsulterer en fertilitetsklinik sammenlignet med sædvanlig pleje?

2. MÅL

Følgelig er hovedmålene for vores nationale multicenter RCT at:

1. Evaluere effektiviteten af ​​Fit-for-Fertility-programmet på fertilitets- og livsstilsresultater i en mangfoldig canadisk befolkning;
2. Vurder omkostninger pr. levende fødsel og andre mål for programmets omkostningseffektivitet; og
3. Bestem programmets indvirkning på mødres og neonatale sundhed.

3. CENTRE, DER ER INDRIVET I FORSØGET

Syv fertilitetsklinikker, der dækker Canada fra kyst til kyst og har en god etnisk mangfoldighed, vil deltage i denne RCT: Olive Fertility Center i Vancouver, med dens asiatiske befolkning; Pacific Center for Reproductive Medicine i Edmonton, Mount Sinai Hospital i Toronto og Centre hospitalier universitaire (CHU) i Montréal, med store multietniske samfund; CHU i Sherbrooke og CHU i Québec, mindre centre med hovedsagelig kaukasisk kundekreds; og Atlantic Assisted Reproductive Therapies Clinic i Halifax, der har en kaukasisk og afroamerikansk befolkning. Alle klinikker har ydet stærk støtte og partnerskab.

4. RANDOMISERING

Randomisering vil ske efter baseline-besøget (V0), når alle berettigelseskriterier vil være tilgængelige for kandidaten. Gruppetildeling vil blive skjult ved hjælp af online computerstyret randomisering med permuterede blokke af variable blokstørrelser (2 til 6), stratificeret efter center- og PCOS-status (ja/nej), hvilket nedsætter fertiliteten og kan påvirke responsen på livsstilsinterventionen. Randomiseringsliste vil blive genereret af en uafhængig statistiker. Deltagerne vil blive randomiseret i to arme ved hjælp af forholdet 1:1. Central randomisering vil blive udført ved hjælp af et skræddersyet webbaseret program designet til undersøgelsen. Randomiseringsprocessen vil blive initieret af stedets efterforsker eller stedfortræder, som vil få adgang til det webbaserede system og indtaste patientens bekræftelse af berettigelse og informeret samtykke. Patientens unikke undersøgelsesidentifikator og åben-label undersøgelsesbehandlingstildeling vil derefter blive leveret elektronisk til den lokale undersøgelsessted eller delegeret.

Efter randomisering vil forskningspersonalet informere fertilitetsplejeteamet om deres patients allokeringsgruppe. Hvis deltageren er randomiseret til kontrolgruppen, vil fertilitetsplejeteamet blive informeret om, at deres patient kan gennemgå fertilitetsbehandlinger med det samme i henhold til deres sædvanlige pleje. På den anden side, hvis deltageren er randomiseret til interventionsgruppen, vil fertilitetsklinikken blive informeret om, at patienten skal udskyde eventuelle medicinsk assisteret reproduktion (MAR) procedurer i de følgende 6 måneder, hvor hun vil blive indskrevet i Fit-for-fertilitetsprogram. Ved afslutningen af ​​denne første 6-måneders periode, hvis deltageren ikke er gravid, vil forskningspersonalet kontakte fertilitetsklinikteamet for at informere dem om, at deltageren nu kan gennemgå sædvanlig fertilitetsbehandling i kombination med Fit-for-Fertility-programmet .

5. OPFØLGNING

Som illustreret i undersøgelsesflowdiagrammet, side ix, vil forskningsevalueringsbesøg finde sted i begge grupper ved baseline og hver 6. måned i i alt 18 måneder, hvis der ikke forekommer graviditet. Kvinder, der bliver gravide inden for de første 18 måneder af opfølgningen, vil blive evalueret i begyndelsen af ​​graviditeten og ved 24-28 ugers graviditet eller op til en samlet opfølgning på 24 måneder. I vores pilotforsøg leverede kun én deltager, der blev gravid inden for 18 måneder efter opfølgningen, efter en samlet opfølgning på 24 måneder. Kvinder, der bliver gravide efter 18 måneders opfølgning, vil ikke gennemgå forskningsbesøg under deres graviditet. Alle foranstaltninger og evalueringer udført under disse forskningsbesøg er beskrevet nedenfor, i afsnit 8.1, og er angivet i skematabellen på side x. Patienterne vil blive instrueret i at kontakte undersøgelsesteamet, hvis der opstår hændelser mellem besøg eller telefonopkald. Vigtigt er det, at alle kliniske resultater vil blive konstateret med deltagere og deres lægejournaler 24 måneder efter deltagernes randomisering, uanset tidspunktet for deres sidste forskningsbesøg og forekomsten af ​​en graviditet. Graviditet og neonatale udfald, der opstår efter 24 måneder efter en graviditet opnået inden for 24 måneder, vil ikke indgå i den primære analyse af det primære udfald, men vil blive registreret til sekundære analyser.

6. ANALYSER AF DATA

6.1 Prøvestørrelse

Eksperter fra det canadiske netværk om reproduktiv og mødres sundhed hos kvinder med fedme og infertilitet blev undersøgt, og de konkluderede, at den minimale absolutte stigning i den 18-måneders kumulative forekomst af levendefødte (levende fødselsrater) mellem grupper af deltagere, der ville ændre sig klinisk praksis skal være mellem 10 % og 20 %. Den eneste RCT, der ligner vores undersøgelse, blev offentliggjort i NEJM26 og brugte en stigning på 15% til deres stikprøvestørrelsesberegning. Derfor var vores stikprøvestørrelsesberegning baseret på en absolut forskel på 15 %, en estimeret fødselsrate på 35 % i kontrolgruppen (fra vores igangværende RCT), en styrke på 95 % og et alfa-niveau på 5 %, og resulterede i 293 kvinder pr. gruppe (nQuery avisor 4.0). Forudsat en tilbagetrækningsprocent på 5 % (overtrædelse af berettigelseskriterierne og tab til opfølgning), er antallet af kvinder, der skal rekrutteres, 616. En effekt på 95 % vil give nok strøm til de fleste af vores sekundære resultatanalyser.

For at rekruttere i alt 616 deltagere på 18 måneder skal de to klinikker med mindre praksis (CHUS og CHUQ) rekruttere 53 deltagere (dvs. 39 om året), og de øvrige 5 klinikker skal rekruttere 102 deltagere (dvs. 68 om året). Disse rekrutteringsrater er mulige, da en undersøgelse af deltagende fertilitetsklinikker viste, at mindre praksisser (CHUS, CHUQ) evaluerer 80 til 315 nye kvinder med fedme om året, og større praksisser, mellem 265 og 810.

6.2 Kvantitative data statistiske analyser

Den vigtigste variabel af interesse vil være 24-måneders levende fødsel kumulativ forekomst, og de primære analyser af interesse vil være ITT, inklusive alle randomiserede deltagere med tilgængelige data og ingen overtrædelse af berettigelseskriterier. ITT-analyserne vil blive suppleret med protokolanalyser, hvor kvinder vil blive udelukket, hvis de dropper ud af undersøgelsen i løbet af de første 6 måneder. De 24-måneders kumulative forekomster af levende fødsel vil blive sammenlignet mellem de to arme ved hjælp af Mantel-Haenszel-testen med stratificering efter center og PCOS-status. Denne analyse vil blive suppleret med en overlevelsesanalyse (log rank test), hvor tiden til levende fødsel vil blive brugt. For at vurdere balance på tværs af arme vil baseline demografiske og kliniske data for kvinder blive sammenlignet mellem armene. I det meget usandsynlige tilfælde, at der findes en væsentlig ubalance, vil der blive udført yderligere analyser for at vurdere de potentielle forvirrende virkninger af denne ubalance, ved hjælp af multipel logistisk regression og Cox proportional hazards model.

Lignende analyser vil blive brugt til andre kliniske udfaldsvariable, som vil blive vurderet som kategorier og kontinuerte variable. Undergruppeanalyser vil blive udført baseret på baseline alder, niveau af fedme, etnisk oprindelse, socioøkonomisk status, årsagen til infertilitet og polycystisk ovariesyndrom status. Et signifikansniveau på 5 % vil blive brugt til alle analyser.

7. FORVENTEDE BIDRAG

Resultaterne af vores multicenter RCT vil have stor videnskabelig indvirkning, da de vil give vigtige data om vigtigheden af ​​et livsstilsprogram, der støtter kvinder med fedmerådgivning i fertilitetsklinikker, for at forbedre deres fertilitet og respons på ART samt hjælpe dem med at have en sund baby. Denne undersøgelse vil også give værdifuld information om potentielle omkostningsbesparelser for enkeltpersoner og sundhedssystemet.