Ensayo controlado aleatorizado multicéntrico de ajuste para la fertilidad (FFF)

1. FONDO

   La infertilidad afecta aproximadamente al 10-15 % de las parejas y los costos asociados con la reproducción médicamente asistida (MAR) están aumentando, de modo que el acceso equitativo a la atención reproductiva de alta calidad es un desafío para el sistema de atención médica canadiense. Esto es especialmente cierto para las mujeres con obesidad. Un factor de riesgo modificable para la infertilidad es la obesidad (índice de masa corporal (IMC) >= 30 kg/m2), que representa hasta el 19 % de las mujeres canadienses en edad reproductiva. Además, la obesidad aumenta los costos de los tratamientos de fertilidad, reduce su efectividad y predispone a diversas complicaciones del embarazo y neonatales. Igualmente importante, el IMC materno antes del embarazo y el aumento de peso gestacional excesivo se asociaron consistentemente con el desarrollo temprano de obesidad y diabetes en la descendencia. La obesidad infantil está estrechamente relacionada con la obesidad adulta, que perpetúa el ciclo intergeneracional de la obesidad. En consecuencia, creemos firmemente que dirigirse a las mujeres con obesidad antes de la concepción puede ser esencial para reducir la carga de la infertilidad y los costos de MAR en Canadá, así como la obesidad y las enfermedades cardiometabólicas.

   Para prevenir estos efectos adversos, muchas organizaciones han recomendado que se ayude a las mujeres obesas a adoptar un estilo de vida saludable antes de la concepción y mantenerlo durante el embarazo. En una encuesta reciente, todas las mujeres obesas o con sobrepeso que estaban pensando en quedarse embarazadas estaban interesadas en adoptar un estilo de vida saludable antes de la concepción y el 91 % informó su disposición a participar en un programa de estilo de vida. Sin embargo, la mayoría de las mujeres canadienses con obesidad no tienen acceso a estos programas de estilo de vida específicos integrados con su atención de la fertilidad. Por lo tanto, nuestra solución es brindarles a estas mujeres acceso al Programa Fit-for-Fertility, una intervención interdisciplinaria en el estilo de vida, integrada en la ruta de atención de la clínica de fertilidad. Este programa apoya a los participantes en la adopción de comportamientos saludables sostenibles, antes de la concepción y durante el embarazo.

   Para llenar estos vacíos, en 2010 el Dr. Baillargeon creó la red canadiense sobre salud reproductiva y materna de mujeres con obesidad e infertilidad. A través de esta red, nuestro equipo realizó un ECA financiado por CIHR que evaluó el impacto del Programa Fit-for-Fertility, que se implementó en la clínica de fertilidad del Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke (CHUS), en 130 mujeres obesas asignadas al azar a 1 ) Grupo de control: tratamientos de fertilidad estándar de inmediato; o 2) Grupo de intervención: siga el programa Fit-for-Fertility solo durante 6 meses, luego en combinación con tratamientos de fertilidad si no está embarazada. El análisis de las 108 mujeres que completaron al menos 6 meses en el estudio (83%) muestra que tras un seguimiento máximo de 18 meses y en comparación con los tratamientos de fertilidad estándar (n = 57), el Fit-for-Fertility programa (n = 51) aumentó significativamente las tasas de embarazo total (61% vs 39%, p = 0,02) y embarazo espontáneo (31% vs 12%, p = 0,01), así como una tendencia a aumentar los nacidos vivos (51% vs 37%, p = 0,14). Dichos resultados del estudio piloto son altamente significativos desde el punto de vista clínico. El costo total de esta intervención fue de solo $870 por participante, en comparación con los costos estándar de atención de la fertilidad que promediaron $4400 por mujer con obesidad en el ensayo mencionado anteriormente. Como tal, estos resultados preliminares sugieren que nuestra intervención de estilo de vida de bajo costo para mujeres obesas e infértiles puede mejorar significativamente su fertilidad y reducir la necesidad de MAR costoso. Estos hallazgos prometedores brindan una sólida justificación para una mayor validación en diversas poblaciones canadienses mediante un ensayo multicéntrico.

   Por lo tanto, los objetivos generales de nuestro programa de investigación son i) mejorar la fertilidad de las mujeres con obesidad, ii) reducir los costos asociados con sus tratamientos de fertilidad y iii) promover la salud de las madres y sus hijos. Para lograr este objetivo, nos hacemos la pregunta: ¿El Programa Fit-for-Fertility mejora de manera rentable la tasa de nacidos vivos y otros resultados de fertilidad, así como los resultados de embarazo y neonatales, en mujeres con obesidad e infertilidad que consultan una clínica de fertilidad, en comparación con la atención habitual?

2. OBJETIVOS

En consecuencia, los principales objetivos de nuestro ECA multicéntrico nacional son:

1. Evaluar la eficacia del Programa Fit-for-Fertility sobre los resultados de fertilidad y estilo de vida en una población canadiense diversa;
2. Evaluar los costos por nacido vivo y otras medidas de rentabilidad del programa; y
3. Determinar el impacto del programa en la salud materna y neonatal.

3. CENTROS IMPLICADOS EN EL ENSAYO

Siete clínicas de fertilidad que cubren Canadá de costa a costa y que tienen una buena diversidad étnica participarán en este ECA: Olive Fertility Center en Vancouver, con su población asiática; Pacific Centre for Reproductive Medicine en Edmonton, Mount Sinai Hospital en Toronto y Centre hospitalier universitaire (CHU) de Montreal, con grandes comunidades multiétnicas; CHU de Sherbrooke y CHU de Québec, centros más pequeños con una clientela principalmente caucásica; y Atlantic Assisted Reproductive Therapies Clinic en Halifax que tiene una población caucásica y afroamericana. Todas las clínicas han brindado un fuerte apoyo y colaboración.

4. ALEATORIZACIÓN

La aleatorización ocurrirá después de la visita inicial (V0), cuando todos los criterios de elegibilidad estén disponibles para el candidato. La asignación de grupos se ocultará mediante la aleatorización computarizada en línea con bloques permutados de tamaños de bloque variables (2 a 6), estratificados por centro y estado del SOPQ (sí/no), lo que disminuye la fertilidad y puede afectar la respuesta a la intervención en el estilo de vida. La lista de aleatorización será generada por un estadístico independiente. Los participantes serán asignados al azar en dos brazos utilizando una proporción de 1:1. La aleatorización central se llevará a cabo mediante un programa web personalizado diseñado para el estudio. El proceso de aleatorización lo iniciará el investigador del sitio o el delegado que accederá al sistema basado en la web e ingresará la confirmación de elegibilidad y el consentimiento informado del paciente. El identificador de estudio único del paciente y la asignación de tratamiento de estudio de etiqueta abierta se entregarán electrónicamente al investigador o delegado del sitio local.

Después de la aleatorización, el personal de investigación informará al equipo de atención de la fertilidad sobre el grupo de asignación de su paciente. Si el participante es aleatorizado al grupo de control, se informará al equipo de atención de la fertilidad que su paciente puede someterse a tratamientos de fertilidad de forma inmediata, de acuerdo con su atención habitual. Por otro lado, si la participante es aleatorizada al grupo de intervención, se notificará a la clínica de fertilidad que la paciente tendrá que posponer cualquier procedimiento de reproducción médicamente asistida (MAR) durante los siguientes 6 meses, durante los cuales estará inscrita en el Programa Fit-for-Fertility. Al final de este primer período de 6 meses, si la participante no está embarazada, el personal de investigación se comunicará con el equipo de la clínica de fertilidad para informarles que la participante ahora puede recibir atención de fertilidad habitual, en combinación con el Programa Fit-for-Fertility. .

5. SEGUIMIENTO

Como se ilustra en el diagrama de flujo del estudio, página ix, las visitas de evaluación de la investigación se realizarán en ambos grupos al inicio del estudio y cada 6 meses durante un total de 18 meses si no se produce un embarazo. Las mujeres que quedarán embarazadas dentro de los primeros 18 meses de seguimiento serán evaluadas al inicio del embarazo ya las 24-28 semanas de embarazo, o hasta un seguimiento total de 24 meses. En nuestro ensayo piloto, solo una participante que quedó embarazada dentro de los 18 meses posteriores al seguimiento dio a luz después de un seguimiento total de 24 meses. Las mujeres que quedarán embarazadas después de 18 meses de seguimiento no realizarán visitas de investigación durante su embarazo. Todas las medidas y evaluaciones realizadas durante estas visitas de investigación se detallan a continuación, en la sección 8.1, y se enumeran en la tabla de programación en la página x. Se indicará a los pacientes que se comuniquen con el equipo del estudio si ocurren eventos entre visitas o llamadas telefónicas. Es importante destacar que todos los resultados clínicos se verificarán con los participantes y sus registros médicos 24 meses después de la aleatorización de los participantes, independientemente del momento de su última visita de investigación y de la ocurrencia de un embarazo. Los resultados de embarazo y neonatales que ocurren después de 24 meses de un embarazo logrado dentro de los 24 meses no se incluirán en el análisis primario del resultado primario, pero se registrarán para los análisis secundarios.

6. ANÁLISIS DE LOS DATOS

6.1 Tamaño de la muestra

Se encuestó a expertos de la red canadiense sobre salud reproductiva y materna de mujeres con obesidad e infertilidad, y concluyeron que el aumento mínimo absoluto en la incidencia acumulada de 18 meses de nacidos vivos (tasa de nacidos vivos) entre grupos de participantes que cambiaría la la práctica debe estar entre el 10% y el 20%. El único ECA similar a nuestro estudio se publicó en el NEJM26 y utilizó un aumento del 15% para su cálculo del tamaño de la muestra. Por lo tanto, nuestro cálculo del tamaño de la muestra se basó en una diferencia absoluta del 15 %, una tasa estimada de nacidos vivos del 35 % en el grupo de control (de nuestro ECA en curso), una potencia del 95 % y un nivel alfa del 5 %, y resultó en 293 mujeres por grupo (nQuery avisor 4.0). Suponiendo una tasa de abandono del 5 % (violación de los criterios de elegibilidad y pérdida durante el seguimiento), el número de mujeres a reclutar es de 616. Una potencia del 95% proporcionará suficiente potencia para la mayoría de nuestros análisis de resultados secundarios.

Para reclutar un total de 616 participantes en 18 meses, las dos clínicas con prácticas más pequeñas (CHUS y CHUQ) necesitarán reclutar 53 participantes (es decir, 39 por año), y las otras 5 clínicas tendrán que reclutar 102 participantes (es decir, 68 por año). Estas tasas de reclutamiento son factibles ya que una encuesta de las clínicas de fertilidad participantes mostró que las prácticas más pequeñas (CHUS, CHUQ) evalúan de 80 a 315 nuevas mujeres con obesidad por año, y las prácticas más grandes, entre 265 y 810.

6.2 Análisis estadístico de datos cuantitativos

La principal variable de interés será la incidencia acumulada de nacidos vivos a los 24 meses y los principales análisis de interés serán ITT, incluidos todos los participantes aleatorizados con datos disponibles y sin violación de los criterios de elegibilidad. Los análisis ITT se complementarán con análisis por protocolo donde las mujeres serán excluidas si abandonan el estudio durante los primeros 6 meses. Las incidencias acumuladas de 24 meses de nacidos vivos se compararán entre los dos brazos utilizando la prueba de Mantel-Haenszel con estratificación por centro y estado de SOP. Este análisis se complementará con un análisis de supervivencia (prueba de rango logarítmico) en el que se utilizará el tiempo hasta el nacimiento con vida. Para evaluar el equilibrio entre los brazos, se compararán los datos demográficos y clínicos de referencia de las mujeres entre los brazos. En el caso muy improbable de que se encuentre un desequilibrio sustancial, se realizarán análisis adicionales para evaluar los posibles efectos de confusión de este desequilibrio, utilizando la regresión logística múltiple y el modelo de riesgos proporcionales de Cox.

Se utilizarán análisis similares para otras variables de resultados clínicos, que se evaluarán como categorías y variables continuas. Los análisis de subgrupos se realizarán en función de la edad inicial, el nivel de obesidad, los orígenes étnicos, el estado socioeconómico, la causa de la infertilidad y el estado del síndrome de ovario poliquístico. Se utilizará un nivel de significancia del 5% para todos los análisis.

7. CONTRIBUCIONES PREVISTAS

Los resultados de nuestro ECA multicéntrico tendrán un gran impacto científico ya que aportarán datos importantes sobre la importancia de un programa de estilo de vida que apoye a las mujeres con obesidad que consultan en clínicas de fertilidad, con el fin de mejorar su fertilidad y respuesta a las TRA, además de ayudarlas a tener un bebé sano. Este estudio también proporcionará información valiosa sobre posibles ahorros de costos para las personas y el sistema de atención médica.