Fit-for-Fertility Multicenter Randomized Controlled Trial (FFF)

1. TAUSTA

   Lapsettomuus vaikuttaa noin 10-15 %:iin pariskunnista, ja lääketieteelliseen avusteiseen lisääntymiseen (MAR) liittyvät kustannukset kasvavat, joten laadukkaan lisääntymishoidon tasapuolinen saatavuus on haaste Kanadan terveydenhuoltojärjestelmälle. Tämä koskee erityisesti lihavia naisia. Muokattava hedelmättömyyden riskitekijä on liikalihavuus (painoindeksi (BMI) >= 30 kg/m2), jota on jopa 19 % lisääntymisiässä olevista kanadalaisista naisista. Lisäksi liikalihavuus lisää hedelmällisyyshoitojen kustannuksia, heikentää niiden tehokkuutta ja altistaa useille raskaus- ja vastasyntyneiden komplikaatioille. Yhtä tärkeää on se, että äidin ennen raskautta BMI ja liiallinen raskauden painonnousu liittyivät johdonmukaisesti jälkeläisten liikalihavuuden ja diabeteksen varhaiseen kehittymiseen. Lapsuuden liikalihavuus liittyy läheisesti aikuisten liikalihavuuteen, joka jatkaa liikalihavuuden sukupolvien välistä kiertokulkua. Näin ollen uskomme vahvasti, että liikalihavien naisten kohdistaminen ennen hedelmöittymistä voi olla välttämätöntä hedelmättömyyden ja MAR-kustannusten vähentämiseksi Kanadassa sekä liikalihavuuden ja kardiometabolisten sairauksien vähentämiseksi.

   Näiden haitallisten vaikutusten estämiseksi monet organisaatiot ovat suositelleet, että lihavia naisia ​​tulisi auttaa omaksumaan terveelliset elämäntavat ennen hedelmöittymistä ja ylläpitämään sitä raskauden aikana. Äskettäin tehdyssä tutkimuksessa kaikki lihavia tai ylipainoisia ja raskautta harkitsevia naisia ​​olivat kiinnostuneita terveellisten elämäntapojen omaksumisesta etukäteen, ja 91 % ilmoitti olevansa halukas osallistumaan elämäntapaohjelmaan. Useimmilla lihavilla kanadalaisilla naisilla ei kuitenkaan ole pääsyä tällaisiin kohdennettuihin elämäntapaohjelmiin, jotka on integroitu heidän hedelmällisyydenhoitoon. Ratkaisumme on siksi antaa näille naisille pääsy Fit-for-Fertility -ohjelmaan, monitieteiseen elämäntapainterventioon, joka on integroitu hedelmällisyysklinikan hoitopolkuun. Tämä ohjelma tukee osallistujia kestävän terveellisen käyttäytymisen omaksumisessa, ennen hedelmöitystä ja raskauden aikana.

   Täyttääkseen nämä puutteet tohtori Baillargeon perusti vuonna 2010 kanadalaisen verkoston, joka käsittelee lihavia ja hedelmättömiä naisten lisääntymis- ja äitiysterveyttä. Tämän verkoston kautta tiimimme on suorittanut CIHR:n rahoittaman RCT-tutkimuksen, jossa on arvioitu Center Hospitalier universitaire de Sherbrooken (CHUS) hedelmällisyysklinikalla toteutetun Fit-for-Fertility -ohjelman vaikutusta 130 lihavaan naiseen, jotka oli satunnaistettu yhteen. ) Kontrolliryhmä: normaalit hedelmällisyyshoidot heti; tai 2) Interventioryhmä: seuraa Fit-for-Fertility -ohjelmaa yksin 6 kuukauden ajan, sitten yhdessä hedelmällisyyshoitojen kanssa, jos et ole raskaana. Niiden 108 naisen analyysi, jotka suorittivat tutkimuksessa vähintään 6 kuukautta (83 %), osoittavat, että 18 kuukauden enimmäisseurannan jälkeen ja verrattuna tavanomaisiin hedelmällisyyshoitoihin (n = 57) Fit-for-Fertility ohjelma (n = 51) lisäsi merkittävästi kokonaisraskauden (61 % vs. 39 %, p = 0,02) ja spontaanin raskauden (31 % vs. 12 %, p = 0,01) määrää sekä taipumusta lisääntyä elävänä syntymänä. (51 % vs. 37 %, p = 0,14). Tällaiset pilottitutkimuksen tulokset ovat kliinisesti erittäin merkittäviä. Tämän toimenpiteen kokonaiskustannukset olivat vain 870 dollaria osallistujaa kohden verrattuna tavanomaisiin hedelmällisyyden hoitokustannuksiin, jotka olivat keskimäärin 4 400 dollaria liikalihavaa naista kohti edellä mainitussa tutkimuksessa. Sellaisenaan nämä alustavat tulokset viittaavat siihen, että edullinen elämäntapainterventiomme lihaville ja hedelmättömille naisille voi parantaa merkittävästi heidän hedelmällisyyttään ja vähentää kalliiden MAR-hoidon tarvetta. Nämä lupaavat havainnot antavat vahvan perustelun lisävalidoinnille eri kanadalaisissa populaatioissa monikeskustutkimuksen avulla.

   Tutkimusohjelmamme yleisinä tavoitteina on siis i) parantaa liikalihavien naisten hedelmällisyyttä, ii) vähentää heidän hedelmällisyyshoitoihin liittyviä kustannuksia ja iii) edistää äitien ja heidän jälkeläistensä terveyttä. Tämän tavoitteen saavuttamiseksi esitämme kysymyksen: Parantaako Fit-for-Fertility -ohjelma kustannustehokkaalla tavalla elävien syntyvyyden ja muita hedelmällisyyden tuloksia sekä raskauden ja vastasyntyneiden tuloksia niillä naisilla, joilla on liikalihavuus ja lapsettomuus. hedelmällisyysklinikka verrattuna tavalliseen hoitoon?

2. TAVOITTEET

Näin ollen kansallisen monikeskus-RCT:n päätavoitteet ovat:

1. Arvioi Fit-for-Fertility -ohjelman tehokkuutta hedelmällisyyteen ja elämäntapatuloksiin Kanadan monimuotoisessa väestössä;
2. Arvioi kustannukset elävänä syntymää kohti ja muita ohjelman kustannustehokkuutta mittaavia toimenpiteitä; ja
3. Selvitä ohjelman vaikutus äitien ja vastasyntyneiden terveyteen.

3. KOKEILUJEN OSALLISTUVAT KESKUKSET

Seitsemän hedelmällisyysklinikkaa, jotka kattavat Kanadan rannikolta rannikolle ja joilla on hyvä etninen monimuotoisuus, osallistuu tähän RCT:hen: Olive Fertility Center Vancouverissa aasialaisväestöineen; Pacific Center for Reproductive Medicine Edmontonissa, Mount Sinai Hospital Torontossa ja Centre hospitalier universitaire (CHU) Montréalissa, jossa on suuria monietnisiä yhteisöjä; Sherbrooken CHU ja Québecin CHU, pienemmät keskukset, joissa on pääasiassa valkoihoisia asiakkaita; ja Atlantic Assisted Reproductive Therapies Clinic Halifaxissa, jossa on valkoihoisia ja afroamerikkalaisia. Kaikki klinikat ovat tarjonneet vahvaa tukea ja kumppanuutta.

4. SATUNNISTAMINEN

Satunnaistaminen tapahtuu peruskäynnin (V0) jälkeen, kun kaikki kelpoisuusehdot ovat hakijan saatavilla. Ryhmien jakaminen piilotetaan käyttämällä online-tietokoneista satunnaistamista, jossa on vaihtelevan lohkokoon (2–6) permutoidut lohkot, jotka on ositettu keskuksen ja PCOS-tilan mukaan (kyllä/ei), mikä vähentää hedelmällisyyttä ja voi vaikuttaa elämäntapainterventioon. Riippumaton tilastotieteilijä laatii satunnaisluettelon. Osallistujat satunnaistetaan kahteen haaraan suhteessa 1:1. Keskitetty satunnaistaminen tehdään tutkimukseen suunnitellun verkkopohjaisen ohjelman avulla. Satunnaistusprosessin aloittaa paikan päällä oleva tutkija tai edustaja, joka käyttää verkkopohjaista järjestelmää ja syöttää potilaan kelpoisuusvahvistuksen ja tietoisen suostumuksen. Potilaan yksilöllinen tutkimustunniste ja avoimen tutkimuksen hoitojako toimitetaan sitten sähköisesti paikalliselle tutkijalle tai edustajalle.

Satunnaistamisen jälkeen tutkimushenkilöstö ilmoittaa hedelmällisyyden hoitotiimille potilaan kohderyhmästä. Mikäli osallistuja satunnaistetaan kontrolliryhmään, hedelmöityshoitotiimille ilmoitetaan, että hänen potilaansa voi saada heti hedelmöityshoidot tavanomaisen hoidon mukaisesti. Toisaalta, jos osallistuja satunnaistetaan interventioryhmään, hedelmällisyysklinikalle ilmoitetaan, että potilaan on siirrettävä mahdollisia lääketieteellisesti avusteisia lisääntymistoimenpiteitä (MAR) seuraavalle 6 kuukaudelle, jonka aikana hänet merkitään hoitoon. Fit-for-Fertility -ohjelma. Tämän ensimmäisen 6 kuukauden jakson lopussa, jos osallistuja ei ole raskaana, tutkimushenkilöstö ottaa yhteyttä hedelmällisyysklinikan tiimiin ja ilmoittaa heille, että osallistuja voi nyt käydä tavanomaisessa hedelmällisyyshoidossa yhdessä Fit-for-Fertility -ohjelman kanssa. .

5. SEURANTA

Kuten tutkimuksen vuokaaviossa sivulla ix havainnollistetaan, tutkimuksen arviointikäyntejä tehdään molemmissa ryhmissä lähtötilanteessa ja kuuden kuukauden välein yhteensä 18 kuukauden ajan, jos raskautta ei tapahdu. Naiset, jotka tulevat raskaaksi ensimmäisten 18 seurantakuukauden aikana, arvioidaan raskauden alussa ja 24-28 raskausviikolla tai 24 kuukauden kokonaisseurantaan saakka. Pilottitutkimuksessamme vain yksi osallistuja, joka tuli raskaaksi 18 kuukauden kuluessa seurannasta, synnytti 24 kuukauden kokonaisseurannan jälkeen. Naiset, jotka tulevat raskaaksi 18 kuukauden seurannan jälkeen, eivät käy tutkimuskäynneillä raskauden aikana. Kaikki näiden tutkimuskäyntien aikana tehdyt toimenpiteet ja arvioinnit on kuvattu alla kohdassa 8.1, ja ne on listattu aikataulutaulukossa sivulla x. Potilaita neuvotaan ottamaan yhteyttä tutkimusryhmään, jos käyntien tai puheluiden välillä tapahtuu tapahtumia. Tärkeää on, että kaikki kliiniset tulokset varmistetaan osallistujien ja heidän lääketieteellisten tietojensa kanssa 24 kuukautta osallistujien satunnaistamisen jälkeen, riippumatta heidän viimeisen tutkimuskäyntinsä ajoituksesta ja raskauden esiintymisestä. Raskaus ja vastasyntyneet, jotka tapahtuvat 24 kuukauden kuluessa raskaudesta, jotka on saavutettu 24 kuukauden sisällä, eivät sisälly primaarisen tuloksen ensisijaiseen analyysiin, mutta ne kirjataan toissijaisia ​​analyysejä varten.

6. TIETOJEN ANALYYSI

6.1 Näytteen koko

Asiantuntijat kanadalaisesta liikalihavien ja hedelmättömyydestä kärsivien naisten lisääntymis- ja äitiysterveyttä käsittelevästä verkostosta tutkittiin, ja he päättelivät, että 18 kuukauden kumulatiivinen elävänä syntyvyys (elävä syntyvyys) osallistujaryhmien välillä muuttaa kliinistä tilannetta. harjoituksen on oltava 10–20 prosenttia. Ainoa RCT, joka on samanlainen kuin tutkimuksemme, julkaistiin NEJM26:ssa ja käytti 15 prosentin lisäystä otoskoon laskennassa. Siksi otoskoon laskelmamme perustui 15 %:n absoluuttiseen eroon, arvioituun elävänä syntyvyyden määrään 35 % kontrolliryhmässä (menevän RCT:n perusteella), 95 %:n tehoon ja 5 %:n alfatasoon, ja tuloksena oli 293 naista ryhmää kohden (nQuery avisor 4.0). Olettaen, että vetäytymisaste on 5 % (kelpoisuuskriteerien rikkominen ja seurannan menetys), rekrytoitavien naisten määrä on 616. 95 % teho antaa tarpeeksi tehoa useimpiin toissijaisiin tulosanalyyseihin.

Rekrytoidakseen yhteensä 616 osallistujaa 18 kuukauden aikana, kaksi klinikkaa, joissa on pienempiä vastaanottoja (CHUS ja CHUQ) tarvitsevat 53 osallistujaa (ts. 39 henkilöä vuodessa), ja muut 5 klinikkaa joutuvat rekrytoimaan 102 osallistujaa (ts. 68 vuodessa). Nämä rekrytointiasteet ovat mahdollisia, koska osallistuvien hedelmällisyysklinikoiden tutkimus osoitti, että pienemmät lääkärit (CHUS, CHUQ) arvioivat 80–315 uutta lihavaa naista vuodessa ja suuremmat käytännöt 265–810.

6.2 Kvantitatiivisten tietojen tilastolliset analyysit

Suurin kiinnostava muuttuja on 24 kuukauden elävänä syntymän kumulatiivinen ilmaantuvuus, ja ensisijaiset kiinnostavat analyysit ovat ITT, mukaan lukien kaikki satunnaistetut osallistujat, joilla on käytettävissä olevat tiedot ja jotka eivät riko kelpoisuusehtoja. ITT-analyysejä täydennetään protokollakohtaisilla analyyseillä, joissa naiset suljetaan pois, jos he keskeytyvät tutkimuksesta ensimmäisen 6 kuukauden aikana. 24 kuukauden kumulatiivisia elävänä syntymän ilmaantuvuutta verrataan kahden haaran välillä käyttäen Mantel-Haenszel-testiä, jossa kerrostetaan keskustan ja PCOS-tilan mukaan. Tätä analyysiä täydennetään eloonjäämisanalyysillä (log rank-testi), jossa käytetään syntymäaikaa elävänä. Käsivarsien välisen tasapainon arvioimiseksi naisten demografisia ja kliinisiä perustietoja verrataan eri käsissä. Siinä erittäin epätodennäköisessä tapauksessa, että huomattava epätasapaino havaitaan, suoritetaan lisäanalyysejä tämän epätasapainon mahdollisten hämmentäviä vaikutuksia käyttämällä moninkertaista logistista regressiota ja Coxin suhteellista vaaramallia.

Samanlaisia ​​analyyseja käytetään myös muille kliinisille tulosmuuttujille, jotka arvioidaan kategorioina, ja jatkuvina muuttujina. Alaryhmäanalyysit tehdään perusiän, liikalihavuuden, etnisen alkuperän, sosioekonomisen aseman, hedelmättömyyden syyn ja munasarjojen monirakkulatautitilanteen perusteella. Kaikissa analyyseissä käytetään 5 %:n merkitsevyystasoa.

7. ODOTETUT ARVIOITUKSET

Monikeskustutkimuksemme tuloksilla on suuri tieteellinen vaikutus, koska ne antavat tärkeitä tietoja elämäntapaohjelman tärkeydestä, joka tukee lihavuusneuvontaa hedelmällisyysklinikoilla, jotta voidaan parantaa heidän hedelmällisyyttään ja vastetta ART-hoitoon sekä auttaa heitä terve vauva. Tämä tutkimus tarjoaa myös arvokasta tietoa mahdollisista kustannussäästöistä yksilöille ja terveydenhuoltojärjestelmälle.