Многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование Fit-for-Fertility (FFF)

1. ФОН

   Бесплодие затрагивает примерно 10-15% пар, а затраты, связанные с вспомогательной репродукцией с медицинской точки зрения (MAR), растут, так что равный доступ к высококачественной репродуктивной помощи является проблемой для канадской системы здравоохранения. Особенно это касается женщин с ожирением. Поддающимся изменению фактором риска бесплодия является ожирение (индекс массы тела (ИМТ) >= 30 кг/м2), на которое приходится до 19% канадских женщин репродуктивного возраста. Кроме того, ожирение увеличивает стоимость лечения бесплодия, снижает его эффективность и предрасполагает к ряду осложнений беременности и новорожденных. Важно отметить, что ИМТ матери до беременности и чрезмерная прибавка массы тела во время беременности постоянно ассоциировались с ранним развитием ожирения и диабета у потомства. Детское ожирение тесно связано с ожирением взрослых, которое увековечивает межпоколенческий цикл ожирения. Соответственно, мы твердо убеждены, что ориентация на женщин с ожирением до зачатия может иметь важное значение для снижения бремени бесплодия и затрат на MAR в Канаде, а также ожирения и кардиометаболических заболеваний.

   Чтобы предотвратить эти неблагоприятные последствия, многие организации рекомендовали женщинам с ожирением помочь вести здоровый образ жизни до зачатия и поддерживать его во время беременности. В недавнем опросе все женщины, страдающие ожирением или избыточным весом и планирующие беременность, были заинтересованы в принятии здорового образа жизни до зачатия, и 91% сообщили о своей готовности участвовать в программе изменения образа жизни. Однако большинство канадских женщин с ожирением не имеют доступа к таким целевым программам по изменению образа жизни, интегрированным с их лечением бесплодия. Поэтому наше решение состоит в том, чтобы предоставить этим женщинам доступ к программе Fit-for-Fertility Program, междисциплинарному изменению образа жизни, интегрированному в курс лечения в клинике по лечению бесплодия. Эта программа поддерживает участников в принятии устойчивого здорового образа жизни, до зачатия и во время беременности.

   Чтобы восполнить эти пробелы, в 2010 году д-р Байаржон создал Канадскую сеть по охране репродуктивного и материнского здоровья женщин с ожирением и бесплодием. С помощью этой сети наша команда провела РКИ, финансируемое CIHR, по оценке воздействия программы Fit-for-Fertility, которая была реализована в клинике репродукции Университетского госпиталя Шербрука (CHUS), на 130 женщин с ожирением, рандомизированных в 1 группу. ) Контрольная группа: стандартные методы лечения бесплодия сразу; или 2) Группа вмешательства: следовать только программе Fit-for-Fertility в течение 6 месяцев, а затем в сочетании с лечением бесплодия, если она не беременна. Анализ 108 женщин, участвовавших в исследовании не менее 6 месяцев (83%), показывает, что после максимального периода наблюдения в 18 месяцев и по сравнению со стандартными методами лечения бесплодия (n = 57) показатель Fit-for-Fertility программа (n = 51) достоверно повышала показатели тотальной беременности (61% против 39%, р = 0,02) и спонтанной беременности (31% против 12%, р = 0,01), а также тенденцию к увеличению живорождения (51% против 37%, р = 0,14). Такие результаты пилотного исследования имеют высокую клиническую значимость. Общая стоимость этого вмешательства составила всего 870 долларов США на участницу по сравнению со стандартными затратами на лечение бесплодия, составляющими в среднем 4400 долларов США на женщину с ожирением в вышеупомянутом исследовании. Таким образом, эти предварительные результаты предполагают, что наше недорогое вмешательство в образ жизни для женщин, страдающих ожирением и бесплодием, может значительно улучшить их фертильность и снизить потребность в дорогостоящем MAR. Эти многообещающие результаты дают веские основания для дальнейшей проверки в различных канадских популяциях с использованием многоцентрового исследования.

   Таким образом, общие цели нашей исследовательской программы заключаются в следующем: i) улучшить фертильность женщин с ожирением, ii) снизить затраты, связанные с их лечением бесплодия, и iii) укрепить здоровье матерей и их потомства. Для достижения этой цели мы задаемся вопросом: Улучшает ли программа Fit-for-Fertility рентабельным образом уровень живорождения и другие показатели фертильности, а также исходы беременности и новорожденных у женщин с ожирением и бесплодием, консультирующихся клиника бесплодия, по сравнению с обычным уходом?

2. ЦЕЛИ

Соответственно, основными задачами нашего национального многоцентрового РКИ являются:

1. Оценить эффективность программы Fit-for-Fertility в отношении показателей фертильности и образа жизни среди разнообразного населения Канады;
2. Оценить затраты на живорождения и другие показатели экономической эффективности программы; и
3. Определить влияние программы на здоровье матери и новорожденного.

3. ЦЕНТРЫ, УЧАСТВУЮЩИЕ В ИССЛЕДОВАНИИ

В этом РКИ примут участие семь клиник по лечению бесплодия, охватывающих Канаду от побережья до побережья и имеющих хорошее этническое разнообразие: Olive Fertility Center в Ванкувере с азиатским населением; Тихоокеанский центр репродуктивной медицины в Эдмонтоне, больница Маунт-Синай в Торонто и университетский госпитальный центр (CHU) в Монреале с большими многонациональными сообществами; CHU в Шербруке и CHU в Квебеке, небольшие центры с преимущественно кавказской клиентурой; и Атлантическая клиника вспомогательной репродуктивной терапии в Галифаксе, в которой проживают представители европеоидной расы и афроамериканцы. Все клиники оказали мощную поддержку и партнерские отношения.

4. РАНДОМИЗАЦИЯ

Рандомизация будет происходить после базового визита (V0), когда кандидату будут доступны все критерии приемлемости. Распределение групп будет скрыто с помощью компьютеризированной онлайн-рандомизации с перестановкой блоков разного размера (от 2 до 6), стратифицированных по центру и статусу СПКЯ (да/нет), что снижает фертильность и может повлиять на реакцию на вмешательство в образ жизни. Список рандомизации будет сформирован независимым статистиком. Участники будут рандомизированы в две группы в соотношении 1:1. Центральная рандомизация будет проводиться с использованием специальной веб-программы, разработанной для исследования. Процесс рандомизации будет инициирован исследователем сайта или делегатом, который получит доступ к веб-системе и введет подтверждение пациента о приемлемости и информированное согласие. Затем уникальный идентификатор исследования пациента и назначение лечения в рамках открытого исследования будут переданы в электронном виде местному исследователю или делегату.

После рандомизации исследовательский персонал проинформирует группу по лечению бесплодия о группе распределения их пациентов. Если участница рандомизирована в контрольную группу, команда по лечению бесплодия будет проинформирована о том, что их пациентка может немедленно пройти курс лечения бесплодия в соответствии с их обычным уходом. С другой стороны, если участница рандомизирована в группу вмешательства, клиника по лечению бесплодия будет уведомлена о том, что пациентка должна будет отложить любые процедуры вспомогательной репродукции (MAR) на следующие 6 месяцев, в течение которых она будет зачислена в клинику. Программа Fit-for-Fertility. В конце этого первого 6-месячного периода, если участница не беременна, исследовательский персонал свяжется с командой клиники по лечению бесплодия, чтобы сообщить им, что теперь участница может пройти обычную помощь по лечению бесплодия в сочетании с программой Fit-for-Fertility. .

5. ПОСЛЕДУЮЩИЕ МЕРЫ

Как показано в блок-схеме исследования на стр. ix, исследовательские визиты для оценки будут проводиться в обеих группах на исходном уровне и каждые 6 месяцев в общей сложности 18 месяцев, если беременность не наступит. Женщины, которые забеременеют в течение первых 18 месяцев наблюдения, будут обследованы в начале беременности и на 24-28 неделе беременности или до полного наблюдения 24 месяцев. В нашем пилотном испытании только одна участница, которая забеременела в течение 18 месяцев наблюдения, родила через 24 месяца наблюдения. Женщины, которые забеременеют через 18 месяцев наблюдения, не будут проходить исследовательские визиты во время беременности. Все меры и оценки, проведенные во время этих исследовательских визитов, подробно описаны ниже, в разделе 8.1, и перечислены в Таблице-графике на стр. x. Пациенты будут проинструктированы связаться с исследовательской группой, если между посещениями или телефонными звонками произойдут события. Важно отметить, что все клинические результаты будут подтверждены участниками и их медицинскими записями через 24 месяца после рандомизации участников, независимо от времени их последнего исследовательского визита и наступления беременности. Беременность и неонатальные исходы, наступившие через 24 месяца после беременности, наступившей в течение 24 месяцев, не будут включены в первичный анализ первичного исхода, но будут зарегистрированы для вторичного анализа.

6. АНАЛИЗ ДАННЫХ

6.1 Размер выборки

Были опрошены эксперты Канадской сети репродуктивного и материнского здоровья женщин с ожирением и бесплодием, и они пришли к выводу, что минимальное абсолютное увеличение 18-месячной кумулятивной частоты живорождений (коэффициент живорождения) между группами участниц, которое изменило бы клинические практика должна быть между 10% и 20%. Единственное РКИ, похожее на наше исследование, было опубликовано в NEJM26 и использовало увеличение на 15% для расчета размера выборки. Таким образом, наш расчет размера выборки был основан на абсолютной разнице в 15%, оценочной частоте рождаемости 35% в контрольной группе (из нашего текущего РКИ), мощности 95% и уровне альфа 5%. 293 женщины в группе (помощник nQuery 4.0). Если предположить, что уровень отказа составляет 5% (нарушение критериев приемлемости и потеря для последующего наблюдения), количество женщин, которых необходимо набрать, составляет 616 человек. Мощность 95% обеспечит достаточную мощность для большинства наших анализов вторичных результатов.

Чтобы набрать в общей сложности 616 участников за 18 месяцев, двум клиникам с небольшими практиками (CHUS и CHUQ) потребуется набрать 53 участника (т. 39 в год), а остальные 5 клиник должны будут набрать 102 участника (т.е. 68 в год). Эти показатели найма возможны, поскольку опрос участвующих клиник по лечению бесплодия показал, что небольшие клиники (CHUS, CHUQ) оценивают от 80 до 315 новых женщин с ожирением в год, а более крупные клиники — от 265 до 810.

6.2 Статистический анализ количественных данных

Основной интересующей переменной будет кумулятивная частота живорождений за 24 месяца, а интересующим первичным анализом будет ITT, включая всех рандомизированных участников с доступными данными и отсутствием нарушений критериев приемлемости. Анализы ITT будут дополнены анализами по протоколу, из которых женщины будут исключены, если они выбывают из исследования в течение первых 6 месяцев. Совокупная частота живорождений за 24 месяца будет сравниваться между двумя группами с использованием теста Мантеля-Хензеля со стратификацией по центру и статусу СПКЯ. Этот анализ будет дополнен анализом выживаемости (логарифмический ранговый критерий), в котором будет использоваться время до живорождения. Чтобы оценить баланс между группами, исходные демографические и клинические данные женщин будут сравниваться между группами. В очень маловероятном случае обнаружения значительного дисбаланса будут проведены дополнительные анализы для оценки потенциальных смешанных эффектов этого дисбаланса с использованием множественной логистической регрессии и модели пропорциональных рисков Кокса.

Подобные анализы будут использоваться для других переменных клинических исходов, которые будут оцениваться как категории и непрерывные переменные. Анализ подгрупп будет проводиться на основе исходного возраста, уровня ожирения, этнического происхождения, социально-экономического статуса, причины бесплодия и статуса синдрома поликистозных яичников. Для всех анализов будет использоваться уровень значимости 5%.

7. ОЖИДАЕМЫЕ ВЗНОСЫ

Результаты нашего многоцентрового РКИ будут иметь большое научное значение, поскольку они предоставят важные данные о важности программы по изменению образа жизни, поддерживающей консультирование женщин с ожирением в клиниках по лечению бесплодия, чтобы улучшить их фертильность и ответ на АРТ, а также помочь им иметь здоровый малыш. Это исследование также предоставит ценную информацию о потенциальной экономии средств для отдельных лиц и системы здравоохранения.