小児および思春期の近視進行に関する研究のためのアトロピン

序章：

1.1 近視は世界中の主要な公衆衛生問題 現在、近視は主要な公衆衛生問題になっています。 世界保健機関 (WHO) の統計によると、2010 年に中国には約 7,500 万人の視覚障害患者がおり、未矯正の近視が最初の原因 (42%) です。 ここ50～60年で、中国など東アジアでは近視の有病率が急速に上昇しており、近視の発症率は若年発症後に進行傾向を示しています。 都市では、中学生の近視有病率は 70% を超え、高卒者の 80 ～ 90% が近視で、そのうち 10 ～ 20% が高度近視です。 近視の程度により、-6D以上の近視を高度近視と定義しています。 強度近視の害は主にその合併症にあり、黄斑変性や網膜剥離などのいくつかの失明する眼疾患は、眼の他の組織の対応する変化によって引き起こされ、強度近視患者の生活の質は深刻な影響を受けます。 モーガン等。 2012 年に Lancet に掲載された近視専門家のコメントで、失明を引き起こす可能性のある後部強膜ブドウ腫、脈絡膜血管新生、網膜分裂、脈絡膜萎縮などの合併症のリスクが、新たに発症した多くの患者で劇的に増加していると指摘しました。過去100年間のアジアの近視の人々。 WHO は、近視の予防と治療を世界的な失明予防計画の一環として、特に東アジアで検討してきました。 眼症に関する最近の疫学研究によると、全国の眼科サービスレベルの向上に伴い、白内障手術の割合が急速に増加し、人口における白内障で治癒可能な失明の割合が減少し続けている一方で、高度近視関連の網膜症は徐々に減少しています。中国で最初の不可逆的な失明病となった。

1.2 強度近視の概要 強度近視の発生から病的近視、最終的に失明や視覚障害が発生するまでは、長期的なプロセスです。 まず、近視は幼児期に発生します（最初の近視の年齢は、多くの場合就学前です）。 近視の成長率は、ほとんどの人よりもかなり高いです。 15歳（中学卒業）で-6Dを超えることが多い。 第二に、一般的な子供の近視とは異なり、近視の程度と眼軸の長さは成人になっても進行し続けます。 眼軸の延長に伴い、後脈絡膜と強膜が発達し続け、薄くなります。 脈絡膜萎縮や脈絡膜血管新生などの病態変化は、一般的に50歳以上で発症します。 強度近視の合併症による失明や視覚障害を避けるためには、小児期や青年期から近視のスクリーニングと介入を開始する必要があります。

1.3 近視の進行を制御するためのアトロピンに関する研究 強度近視の発生率を減らすために、多くの近視制御介入が国内外で小児および青年に対して実施されてきました。 その中でも、M受容体拮抗薬であるアトロピンは、近年の多くの実験的および臨床試験で近視制御に有効であることが示されています。 シンガポールでのATOM2研究では、ランダム化比較臨床試験が実施されました。 1％アトロピン点眼薬の使用から 2 年後、子供の近視は対照群と比較して 0.92D 減少し、眼軸は 0.4mm 増加しました。 それぞれ 0.5%、0.1%、0.01% で 2 年間の治療後、子供の近視はそれぞれ 0.30D、0.38D、0.49D 増加し、対照群 (1.20D) よりも有意に低かった。 1％アトロピン点眼薬は中止後に近視のリバウンド効果がありましたが、アトロピンの濃度を0.1％と0.01％に減らすとリバウンド効果はなくなりました.

香港での LAMP 研究では、それぞれ 0.05%、0.025%、0.01% で 1 年間治療した後、子供の近視は 0.27D、0.46D、0.59D 増加し、対照群よりも有意に低かった ( 0.81D)、眼軸はそれぞれ 0.20mm、0.29mm、0.36mm 増加し、対照群 (0.41mm) より低かった。 国内外の同様の研究でも、低濃度のアトロピンの使用が近視コントロールに良い効果があることが確認されています。 現在、台湾、香港、シンガポール、およびその他の中国地域では、近視リスクが高く、近視の急速な成長を伴う子供は、介入のために低濃度アトロピン点眼薬でより一般的に治療されています.

近視を制御するアトロピンのメカニズムは完全には解明されていません。 初期の研究は、アトロピンがメカニズムを調節することによって近視を制御できることを示唆していました。 しかし、McBrien は、動物実験を通じて調節経路を遮断した後も、アトロピンが近視の進行を制御できることを発見しました。 したがって、アトロピンは非調節メカニズムによって近視を制御するというのが主流の見解です。 近視の発症を遅らせるのは、網膜または強膜表面の M 受容体シグナル伝達経路の拮抗による可能性がありますが、具体的なメカニズムはまだ完全には解明されていません。 アトロピン点眼薬は、散瞳薬および毛様体麻痺薬に属します。 アトロピン点眼薬を長期間使用すると、瞳孔の拡張、羞明、近距離の物体のぼやけなどの症状につながる可能性があります。 これらの症状は、薬物濃度と使用頻度に密接に関連しています。

1.4 私たちの研究の目的 以前の研究から、研究者は 1% のアトロピンが初期の近視コントロールに良い効果があることを見つけることができますが、その副作用は大きく、長期使用のコンプライアンスは低く、リバウンド効果があります。 0.01%のアトロピンは早期の近視コントロールに効果がなく、1年間のフォローアップの効果は0.05%ほどではありませんが、2年間のフォローアップの効果は1%に等しい、つまり長いです。長期使用効果がよく、副作用が少ない。 医薬品局が承認したアトロピン点眼薬で入手できるのは 1% または 0.01% のアトロピン点眼液 (ゲル) のみであることを考慮して、研究者は 1% のアトロピンを 6 か月間使用し、0.01% のアトロピンを 1 年半使用してより良い結果を達成できるかどうかを検討します。初期の近視制御、後期の強化効果および副作用。 さらに、現在の臨床研究は主に視度と眼軸に焦点を当てています。 このプロジェクトでは、アトロピン治療後の水晶体と眼底の変化を調査し、アトロピン コントロールの効果を視度と眼軸よりも早く、より正確に反映する指標があるかどうかを調べ、近視コントロールのためのアトロピンのターゲットを探ります。

調査目的：

近視の進行を制御し、同時に悪影響を排除するためのより良い方法を探求する;小児におけるアトロピン使用の臨床ガイドラインに信頼できる証拠を提供すること。アトロピンが眼に及ぼすメカニズムを調べる。

トレイル マスクなしの無作為化対照前向きコホート研究を設計します。 3.1 群とサンプル数 7～12 歳の近視児を無作為に 2 群：硫酸アトロピン 1% 眼軟膏と硫酸アトロピン 0.01% 点眼薬の併用（実験群）と硫酸アトロピン 0.01% 点眼薬の併用（対照群）グループ）。 各グループには 111 人の参加者が含まれます。

3.2 投薬および使用法: 3.2.1 対照群: 硫酸アトロピン 0.01% 点眼、1 日 1 回、1 滴 1 回、2 年間。 3.2.2 併用群：硫酸アトロピン 1% 眼軟膏、最初の 1 週間は 1 日 1 回、両眼に 1 滴。その後、週に1回、両眼に1滴を半年間。 半年後、硫酸アトロピン0.01％点眼薬を1日1回1滴ずつ両眼に1年半使用。 使用方法：結膜嚢に米粒大程度を垂らし、点滴後、親指と人差し指で鼻の付け根を2分間押さえ、就寝前に使用します。 患者は、週に 1 回、金曜日の夜に就寝する前に使用することをお勧めします。

3.3 審査 3.1. 検査の流れ： 簡単な検査の流れは以下の通りです。 本人確認情報の登録 > 身長、体重 > 裸眼視力・装用視力 > 眼圧 > 遠近調節、近視力 > 薄明瞳孔径 > 細隙灯前眼部検査 > 調節麻痺 > 自己屈折と自覚屈折> IOL-Master、Pentacam、Swept-source Optical Coherence Tomography（SS-OCT、Topcon）、広角光干渉断層撮影血管造影（OCTA、Zeiss-9000）> アンケートに記入してください。

3.2 眼科検査プロジェクトの運用規則 3.2.1 視力検査: 視力検査は ETDRS 視力表 (LCD バックライト ランプ、WH0701) を使用し、検査距離は 4 メートル、20/20 での視標は眼科と同じ高さでした。受験者の目。 各視標の認識時間は 2 ～ 3 秒です。被験者の目は検査のために正常に開かれている必要があり、まばたき、くわえ声、首の伸び、のぞき見は厳重に防止されています。 Vision は 10 進数のカウント レコードに変換されます。 視力検査には、未矯正視力 (UCVA) と矯正視力 (CVA) の 2 つの部分があります。 眼鏡をかけていない子はUCVAのみの検査、眼鏡をかけている子はUCVA検査終了後にCVAの検査が必要です。

3.2.2 眼圧測定 非接触眼圧計（NT-4000、Nidek、USA）を使用して眼圧を測定しました。 各眼を 3 回繰り返し測定して平均したところ、それぞれの眼の差は 5 mmHg 未満でした。 眼圧が 24 mmHg を超えるものを記録し、視野検査に追加する必要があります。

3.2.3 遠近調節、近視視力: 遠近矯正は、英国空軍 (RAF) の近点規則 (Harlow、Essex、UK) を使用して測定し、最適な距離眼鏡矯正を行います。 近視力は、明るい条件下で 40 cm の位置に配置された logMAR の読み値を縮小したチャートを使用して、最適に矯正された遠用眼鏡矯正を使用して評価されます 3.2.4 薄明瞳孔サイズ: 暗室に少なくとも 5 分間滞在した後、自動コンピューター屈折計 (KR-8900、トプコン、日本) によって測定されます。 少なくとも 5 つの瞳孔サイズの測定値が記録され、平均化されました。

3.2.5 眼科医の検査 眼科医の検査には、前眼部細隙灯検査 (66 Vision. Tech、蘇州、中国）および検眼鏡検査（66 Vision. Tech、蘇州、中国）。 調節麻痺の矛盾を持つ子供を除外する。

3.2.6 毛様体麻痺 毛様体麻痺の手順は次のとおりです。0.5% プロパラカイン (アルカイン、アルコン) 1 滴を各眼の結膜嚢に添加し、15 秒後に 1% シクロペントラート 2 滴を各眼に添加します。 (Cyclogyl、Alcon)、5 分間隔。 各点滴の後、参加者に内眼角を数秒間軽く押して、頭を後ろに向けるように依頼します。 シクロペントレートの最後の一滴を結膜嚢に 30 分間滴下して、光の反射をチェックしました。 光の反射がなくなり、瞳孔の直径が 6 mm を超える場合、毛様体麻痺は完全であると見なされます。 光反射がまだ存在する場合は、シクロペントレートを 3 滴追加し、20 分後に光反射と瞳孔径を再検査します。 それでも光の反射があった場合、検査官はこれを記録する必要があります。 毛様体麻痺の間に、参加者に眼の不快感の症状がある場合、眼科医は慎重に検査し、適切な治療を行う必要があります。

3.2.7 軸の測定 軸の測定は、IOL Master (バージョン 5.02、Carl Zeiss Meditec、ドイツ) を使用して実行されました。 測定前にシミュレートされたアイ キャリブレーションが必要でした。 各眼を 3 回繰り返し測定し、その差は毎回 0.02 mm 未満でした。 複数の測定で依然として大きな変動がある人については、検査官はそれを記録する必要があります。

3.2.8 屈折状態および角膜曲率半径（CR）の測定 屈折状態および CR 測定は、毛様体筋麻痺後に実施された自動コンピュータ屈折計（KR-8900、Topcon、日本）を使用して実施されました。 測定前にシミュレートされたアイ キャリブレーションが必要です。 それぞれの目は、平均するために 3 回繰り返し測定され、いずれか 2 つの結果が 0.5 D 以上異なる場合、測定を繰り返す必要がありました。 複数の測定結果に依然として有意な差があった場合、検査者はそれを記録する必要がありました。

3.2.9 主観的検眼 眼鏡を着用していない子供の UCVA は 0.8 未満 (6 歳以下の子供の場合は 0.63 未満)、または眼鏡をかけている子供の CVA は 0.8 未満 (6 歳未満の子供で 0.63 未満の子供) です。最高の矯正視力 (BCVA) を測定するために、調節麻痺後に主観的な検眼を終了する必要があります。 BCVA が 0.8 未満 (6 歳以下の子供では 0.63 未満) である場合、または検査中のコンプライアンスの程度が低い場合、検査官はそれを記録する必要があります。 BCVA が 0.8 未満の場合 (6 歳未満の子供は 0.63 未満)、包含条件がまだ満たされているかどうかを判断するために、眼科医によるさらなる検査が必要です。

3.2.10 Pentacam (OCULUS Optikgeratic Gmbh、ドイツ) は、毛様体麻痺の後に検査されました。 角膜の直径と曲率、前房の深さと容積、前房の角度、瞳孔の直径、結晶の厚さなどを測定します。 この項目は、6 歳未満のお子様にはオプションです。

3.2.11 SS-OCT（トプコン） SS-OCT（DRI OCT Triton、トプコン、東京、日本）は、調節麻痺後に検査されました。 OCT の位置: 黄斑 + 視神経乳頭領域。 撮影モード：12×9mm 3Dスキャンモード（4重重ね）／ラインスキャン（64重重）＋9mmラジアルスキャンモード（16重重、フォローアップモード）＋視神経乳頭領域9mmラジアルスキャンモード（16重重、フォローアップ）モード) + 黄斑領域 7*7 mm 3D スキャン モード (4 オーバーラップ) + 視神経乳頭領域 6*6 mm 3D スキャン モード (4 オーバーラップ)。 撮影要件：撮影前に球面誤差、円柱、軸長、角膜曲率半径補正倍率を入力します。強度の画像信号 3D スキャンモードは 50 以上、ラジアルスキャンモードは 60 以上、周辺画像はミラーフリップを極力避けます。 ディスク領域を撮影するとき、調査員は撮影中心をディスクの中心に手動で調整する必要があります。 撮影中にまばたきや目の動きが画質に影響する場合は、参加者は再撮影する必要があります。 それでも参加者が要件を満たすことができない場合、参加者はそれを記録する必要があります。 SS-OCTは眼底カラー写真付き。 撮影位置は、SS-OCT のスキャン位置と一致し、まぶた、まつげ、毛髪の閉塞を避ける必要があります。 画像の暗い部分は避け、画質は 90 以上です。 この項目は、6 歳未満のお子様にはオプションです。

3.2.12 広角 OCT/OCTA (Zeiss-9000) 広角 OCT/OCTA 検査は、毛様体麻痺後に実施されました。 OCT/OCTA 位置：黄斑+視神経乳頭領域。 撮影モード: 12*12mm、15*9mm アンジオモード; 16mm ループ スイープ モード (水平および垂直方向) 合計 8 スキャン。 撮影要件: 被写体とのコミュニケーションを深める。額とあごは楽器に近づける必要があります。 撮影中にまばたきや目の動きが画質に影響する場合は、参加者は再撮影する必要があります。 この項目は、6 歳未満のお子様にはオプションです。

3.3 アンケート アンケートは、子供たちが野外活動や近くの仕事に費やす時間に関するものです。

フォローアップ 4.1 頻度 1% アトロピンと 0.01% アトロピンの併用群は、最初の 1 週間後にフォローアップし、その後は 3 か月ごとにフォローアップします。 0.01% アトロピン群は 3 か月ごとにフォローアップされます。

4.2 検査: 4.2.1 併用グループの最初の 1 週間のフォローアップ: 調節、近視眼視力 > 薄明瞳孔サイズ > 自己屈折および主観的屈折 > IOL-Master、Pentacam、Swept-source Optical Coherence tomography (SS-OCT、Topcon)、広角光干渉断層撮影血管造影（OCTA、Zeiss-9000 4.2.2 3か月ごと: 調節、近視視力 > 薄明瞳孔サイズ > 細隙灯前眼部検査 > 毛様体麻痺 > 自己屈折および主観的屈折 > IOL-Master、Pentacam、Swept-source Optical Coherence tomography（SS-OCT、Topcon)、広角光干渉断層撮影血管造影(OCTA、Zeiss-9000

統計分析 5.1 記述統計 A．連続変数: サンプルサイズ、平均、標準偏差、最小値、最大値、四分位数 B．分類変数または等級変数: 度数分布 5.2 統計的方法 A. 連続変数: 正規性検定では Kolmogorov-Smirnov 検定を使用します。 正規分布が満たされている場合は、t 検定または一元配置分散分析が使用されます。正規分布が満たされない場合は、Mann-Whitney U 検定または Kruskal Wallis 検定が使用されます。 グループ間のツーツー比較は、ボンフェローニ法を使用して実行されました。

B. カテゴリ変数: カイ 2 乗検定。 C. 相関分析: 必要に応じて非線形回帰を使用して、単純な線形回帰および段階的な多重線形回帰。

5.3 統計的有意性 すべての差は、P < 0.05 (両側性) として統計的に定義されました。

5.5 中間分析 ベースラインデータ (2019 年) とフォローアップデータが分析とレポートに使用されます。

倫理的問題 6.1 倫理委員会 研究は、上海総合病院倫理委員会の承認後に実施され、ヘルシンキ宣言を厳守する。

6.2 参加者のプライバシーの保護 テストに参加する子供や青少年のプライバシーを保護するために、研究資料を他の組織に提供する場合は、ID 番号や本名の代わりにサブジェクト コードまたはイニシャルを使用する必要があります。 さらに、研究に携わる研究者および関連スタッフは、テストに参加する子供および青少年のプライバシー情報を秘密にしなければなりません。

6.3 インフォームド コンセント インフォームド コンセント フォームは、倫理委員会による承認後、研究に参加する小児および青年、ならびにその両親または保護者に配布されます。 研究への参加に自発的に同意する子供と青年、およびその親または保護者の場合、親または保護者は、ベースライン研究の前にインフォームド コンセント フォームに署名する必要があります。 インフォームド コンセント フォームに署名する前に、研究者は、研究の内容、被験者の利点、および潜在的なリスクを十分に説明し、子供と青年、およびその両親または保護者がインフォームド コンセント フォームを完全に理解し、自発的に署名することを確認する必要があります。 インフォームド コンセント フォームに署名する際、親または保護者には検討する十分な時間があり、質問する権利があります。 親または保護者からの質問については、研究者は適切な回答を提供する必要があります。 インフォームドコンセントフォームに署名することに同意する親または保護者の場合、インフォームドコンセントが完全に説明された後、治験責任医師はインフォームドコンセントフォームに署名し、子供および青年との関係を述べます。 インフォームド コンセントは 2 通あり、1 つは親または保護者が保管し、もう 1 つは研究者が保管します。 研究過程において、研究内容に大きな変更があった場合、改訂されたインフォームドコンセントフォームは、承認のために倫理委員会に送付されなければなりません。 承認後、研究者は、子供と青年、およびその両親または保護者と十分に連絡を取り、研究への参加を継続することに同意し、インフォームドコンセントフォームに再署名することを確認する必要があります。