Atropine voor kinderen en adolescenten Myopia Progression Study

Invoering:

1.1 Bijziendheid is wereldwijd een groot probleem voor de volksgezondheid Op dit moment is bijziendheid een groot probleem voor de volksgezondheid geworden. Statistieken van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) tonen aan dat er ongeveer 75 miljoen patiënten met een visuele beperking zijn in China, 2010, en ongecorrigeerde bijziendheid is de eerste oorzaak (42%). In de afgelopen 50-60 jaar is de prevalentie van bijziendheid in Oost-Azië, zoals China, snel gestegen en de incidentie van bijziendheid vertoont een progressieve trend na het begin van de jonge leeftijd. In steden is de prevalentie van bijziendheid onder middelbare scholieren meer dan 70%, en onder afgestudeerden van de middelbare school is 80-90% bijziendheid, waarvan 10-20% hoge bijziendheid. Volgens de mate van bijziendheid wordt bijziendheid boven - 6D gedefinieerd als hoge bijziendheid. De schade van hoge bijziendheid ligt voornamelijk in de complicaties, sommige verblindende oogziekten, zoals maculaire degeneratie en netvliesloslating, worden veroorzaakt door overeenkomstige veranderingen van andere weefsels in het oog, en de kwaliteit van leven van patiënten met hoge bijziendheid wordt ernstig aangetast. Morgan et al. wees er in de commentaren van myopie-experts op die in 2012 in Lancet werden gepubliceerd dat het risico op complicaties zoals posterieure sclerale stafyloom, choroïdale neovascularisatie, netvliessplitsing en choroïdale atrofie, die blindheid kunnen veroorzaken, dramatisch is toegenomen in een groot aantal nieuw ontstane high bijziende mensen in Azië in de afgelopen 100 jaar. De WHO heeft de preventie en behandeling van bijziendheid overwogen als onderdeel van het wereldwijde plan om blindheid te voorkomen, vooral in Oost-Azië. Recente epidemiologische studies over oftalmopathie tonen aan dat met de verbetering van het nationale oftalmologische serviceniveau, het aantal staaroperaties snel is toegenomen en dat het aandeel van cataract-genezende blindheid in de bevolking is blijven afnemen, terwijl aan hoge bijziendheid gerelateerde retinopathie geleidelijk is afgenomen. uitgegroeid tot de eerste onomkeerbare verblindende oogziekte in China.

1.2 Het overzicht van hoge bijziendheid Van het ontstaan ​​van hoge bijziendheid tot pathologische bijziendheid en het uiteindelijk optreden van blindheid en slechtziendheid is een proces van lange adem. Ten eerste treedt bijziendheid op in de vroege kinderjaren (de leeftijd van aanvankelijke bijziendheid ligt vaak voor de schoolleeftijd). De groeisnelheid van bijziendheid is aanzienlijk hoger dan die van de meeste mensen. Het overschrijdt vaak - 6D op 15-jarige leeftijd (afstuderen van de middelbare school). Ten tweede, in tegenstelling tot bijziendheid bij kinderen in het algemeen, blijven de mate van bijziendheid en de lengte van de as toenemen op volwassen leeftijd. Met de verlenging van de oogas blijven de posterieure choroidea en sclera zich ontwikkelen en dunner worden. Wanneer pathologische veranderingen zoals chorioretinale atrofie en choroïdale neovascularisatie optreden, zijn deze over het algemeen ouder dan 50 jaar. Om blindheid en visusstoornissen als gevolg van complicaties van hoge bijziendheid te voorkomen, is het noodzakelijk om vanaf de kindertijd en adolescentie te beginnen met screening en interventie op bijziendheid.

1.3 Studies over atropine voor het beheersen van de progressie van myopie Om de incidentie van hoge myopie te verminderen, zijn er veel myopiecontrole-interventies uitgevoerd bij kinderen en adolescenten in binnen- en buitenland. Onder hen is atropine, een M-receptorantagonist, de afgelopen jaren in veel experimentele en klinische onderzoeken effectief gebleken bij het beheersen van bijziendheid. In de ATOM2-studie in Singapore werd een gerandomiseerde gecontroleerde klinische studie uitgevoerd. Twee jaar na het gebruik van 1% atropine-oogdruppels nam de bijziendheid bij kinderen af ​​met 0,92D en nam de oogas toe met 0,4 mm in vergelijking met de controlegroep. Na 2 jaar behandeling met respectievelijk 0,5%, 0,1% en 0,01% nam de bijziendheid van kinderen toe met respectievelijk 0,30D, 0,38D en 0,49D, wat significant lager was dan die van de controlegroep (1,20D). Hoewel 1% atropine-oogdruppels een bijziend rebound-effect hadden na stopzetting, verdween het rebound-effect wanneer de concentratie van atropine werd verlaagd tot 0,1% en 0,01%.

In de LAMP-studie in Hong Kong nam na een jaar behandeling met respectievelijk 0,05%, 0,025% en 0,01% de bijziendheid van kinderen toe met 0,27D, 0,46D en 0,59D, wat significant lager was dan die van de controlegroep ( 0,81D), en de oculaire as nam toe met respectievelijk 0,20 mm, 0,29 mm en 0,36 mm, wat lager was dan die van de controlegroep (0,41 mm). Soortgelijke studies in binnen- en buitenland hebben ook bevestigd dat het gebruik van lage concentratie atropine een goed effect heeft op de beheersing van bijziendheid. Op dit moment worden in Taiwan, Hong Kong, Singapore en andere Chinese gebieden kinderen met een hoog risico op bijziendheid en snelle groei van bijziendheid vaker behandeld met oogdruppels met een lage concentratie atropine voor interventie.

Het mechanisme van atropine dat bijziendheid regelt, is niet volledig opgehelderd. Vroege studies suggereerden dat atropine bijziendheid kon beheersen door een regulerend mechanisme. McBrien ontdekte echter dat atropine nog steeds de ontwikkeling van bijziendheid kon beheersen nadat het regulerende pad door dierproeven was afgesneden. Daarom is de algemene opvatting dat atropine bijziendheid regelt door een niet-regulerend mechanisme. Het kan zijn dat het antagonisme van de M-receptor-signaleringsroute op het netvlies of het sclerale oppervlak de ontwikkeling van bijziendheid vertraagt, maar het specifieke mechanisme is nog niet volledig opgehelderd. Atropine-oogdruppels behoren tot geneesmiddelen tegen mydriasis en ciliaire verlamming. Langdurig gebruik van atropine-oogdruppels kan leiden tot symptomen zoals verwijding van pupillen, fotofobie en vervaging van objecten op korte afstand. Deze symptomen hangen nauw samen met de concentratie van het geneesmiddel en de gebruiksfrequentie.

1.4 De doelstellingen van onze studie Uit eerdere studies kunnen onderzoekers ontdekken dat 1% atropine een goed effect heeft bij vroege controle van bijziendheid, maar de bijwerkingen zijn groot, de therapietrouw bij langdurig gebruik is slecht en er is een rebound-effect; 0,01% atropine heeft een slecht effect bij vroege controle van bijziendheid, en het effect van follow-up gedurende één jaar is niet zo goed als 0,05%, maar het effect van follow-up gedurende twee jaar is gelijk aan 1%, dat wil zeggen lang- termijn gebruik effect is goed, en er zijn weinig bijwerkingen. Aangezien slechts 1% of 0,01% atropine-oogdruppels (gels) beschikbaar zijn in atropine-oogdruppels die zijn goedgekeurd door de geneesmiddelenadministratie, overwegen onderzoekers of 1% atropine gedurende zes maanden en 0,01% atropine gedurende anderhalf jaar kan worden gebruikt om betere resultaten te bereiken vroege controle van bijziendheid, late consolidatie-efficiëntie en bijwerkingen. Daarnaast richten de huidige klinische onderzoeken zich vooral op dioptrie en oculaire as. Dit project onderzoekt de veranderingen van lens en fundus na behandeling met atropine, of er indicatoren zijn die het effect van atropinecontrole eerder en nauwkeuriger weergeven dan dioptrie en oculaire as, en onderzoekt het doel van atropine voor myopiecontrole.

Onderzoeksdoelstellingen:

een betere manier onderzoeken om de progressie van bijziendheid te beheersen en tegelijkertijd nadelige effecten te elimineren; om betrouwbaar bewijs te leveren voor klinische richtlijnen voor het gebruik van atropine bij kinderen; om het mechanisme van atropine op de ogen te onderzoeken.

Trail Ontwerp een gerandomiseerde, gecontroleerde, prospectieve cohortstudie, geen masker. 3.1 Groepen en steekproefomvang Bijziende kinderen van 7-12 jaar oud worden willekeurig verdeeld in twee groepen: gecombineerd gebruik van atropinesulfaat 1% oogzalf en atropinesulfaat 0,01% oogdruppel (experimentele groep) en atropinesulfaat 0,01% oogdruppel (controlegroep) groep). Elke groep bestaat uit 111 deelnemers.

3.2 Medicijnen en gebruik: 3.2.1 controlegroep: atropinesulfaat 0,01% oogdruppel, eenmaal daags, eenmaal daags, gedurende twee jaar; 3.2.2 Gecombineerde toepassingsgroep: atropinesulfaat 1% oogzalf, eenmaal daags gedurende de eerste week, eenmaal een druppel voor beide ogen; en daarna een keer per week, een half jaar lang een druppel voor beide ogen. Een half jaar later wordt atropinesulfaat 0,01% oogdruppel één keer per dag gebruikt, één druppel per keer, met beide ogen gedurende anderhalf jaar. Gebruik: laat het in de conjunctivale zak vallen, ongeveer ter grootte van een rijstkorrel, druk op de neuswortel met duim en wijsvinger gedurende 2 minuten na het druppelen en gebruik het voordat u naar bed gaat. Patiënten wordt geadviseerd om het eenmaal per week te gebruiken voordat ze op vrijdagavond naar bed gaan.

3.3 Onderzoek 3.1. Onderzoeksproces: Het korte proces is als volgt: Identiteitsinformatie registratie > lengte, gewicht > zicht met het blote oog & draagzicht > intraoculaire druk > accommodatie, gezichtsscherpte dichtbij > mesopische pupilgrootte > onderzoek van het voorste segment met spleetlamp > cycloplegie > Autorefractie en subjectieve refractie > IOL-Master, Pentacam, Swept-source optische coherentietomografie (SS-OCT, Topcon), groothoek optische coherentietomografie-angiografie (OCTA, Zeiss-9000)> vul de vragenlijst in.

3.2 Werkingsregels van het oogheelkundige inspectieproject 3.2.1 Visietest: bij het gezichtsvermogen werd gebruikgemaakt van de ETDRS-gezichtsscherptekaart (LCD-lamp met achtergrondverlichting, WH0701), de testafstand was 4 meter en het visuele doel op 20/20 had dezelfde hoogte als de oog van de examinandus. De herkenningstijd van elk visueel doel is 2~3s; het oog van het onderwerp moet normaal worden geopend voor onderzoek, en knipperen, schoffelen, nekstrekken en gluren worden strikt voorkomen. Visie wordt geconverteerd naar een decimaal telrecord. Gezichtsscherpteonderzoek bestaat uit twee delen: niet-gecorrigeerde gezichtsscherpte (UCVA) en gecorrigeerde gezichtsscherpte (CVA). Kinderen die geen bril dragen worden alleen door UCVA onderzocht en kinderen die een bril dragen moeten CVA controleren na het afleggen van de UCVA-test.

3.2.2 Intraoculaire drukmeting De intraoculaire druk werd gemeten met behulp van een contactloze tonometer (NT-4000, Nidek, VS). Elk oog werd herhaaldelijk 3 keer gemeten en gemiddeld, en het verschil tussen beide was minder dan 5 mmHg. Degenen met een intraoculaire druk hoger dan 24 mmHg moeten worden geregistreerd en toegevoegd voor gezichtsveldonderzoek.

3.2.3 Accommodatie, bijna gezichtsscherpte: Accommodatie wordt gemeten met behulp van een Royal Air Force (RAF) near point rule (Harlow, Essex, VK) met de best gecorrigeerde afstandsbrilcorrectie. De gezichtsscherpte dichtbij wordt beoordeeld met behulp van de best gecorrigeerde afstandsbrilcorrectie met een verkleinde logMAR-leeskaart geplaatst op 40 cm onder goed verlichte omstandigheden 3.2.4 Mesopische pupilgrootte: gemeten met een geautomatiseerde computerrefractometer (KR-8900, Topcon, Japan) na minimaal 5 minuten verblijf in een donkere kamer. Ten minste 5 metingen van de pupilgrootte werden geregistreerd en gemiddeld.

3.2.5 Oogartsonderzoek Oogartsonderzoek omvatte onder meer een spleetlamponderzoek van het voorste segment (66 Vision. Tech, Suzhou, China) en oftalmoscopieonderzoek (66 Vision. Technologie, Suzhou, China). Om die kinderen met cycloplegie tegenstrijdigheden uit te sluiten.

3.2.6 Cycloplegie De cycloplegie-procedure is als volgt: 1 druppel 0,5% proparacaïne (Alcaine, Alcon) wordt toegevoegd aan de conjunctivale zak van elk oog, en 2 druppels 1% cyclopentolaat worden na 15 seconden aan elk oog toegevoegd. (Cyclogyl, Alcon), 5 minuten uit elkaar. Vraag de deelnemer na elk infuus een paar seconden zachtjes op de binnenste ooghoek te drukken en probeer de houding van het hoofd naar achteren aan te nemen. De laatste druppel cyclopentolaat werd gedurende 30 minuten in de conjunctivale zak gedruppeld om te controleren op lichtreflectie. Als de lichtreflectie verdween en de pupildiameter groter was dan 6 mm, werd cycloplegie als voltooid beschouwd. Als de lichtreflectie nog steeds aanwezig is, voeg dan een derde druppel cyclopentolaat toe en controleer de lichtreflectie en pupildiameter na 20 minuten opnieuw. Als er toch lichtreflectie is, moet de inspecteur dit vastleggen. Als de deelnemer tijdens cycloplegie symptomen van oculair ongemak heeft, moet de oogarts dit zorgvuldig onderzoeken en een passende behandeling geven.

3.2.7 Asmeting De axiale meting is uitgevoerd met behulp van een IOL Master (versie 5.02, Carl Zeiss Meditec, Duitsland). Voorafgaand aan de meting was gesimuleerde oogkalibratie nodig. Elk oog werd 3 keer herhaaldelijk gemeten en het verschil was telkens minder dan 0,02 mm. Voor degenen die nog steeds grote fluctuaties in meerdere metingen hebben, moet de onderzoeker dit vastleggen.

3.2.8 Meting van brekingstoestand en corneale kromtestraal (CR) De brekingsstatus en CR-metingen werden uitgevoerd met behulp van een geautomatiseerde computerrefractometer (KR-8900, Topcon, Japan), die werd uitgevoerd na ciliaire spierverlamming. Gesimuleerde oogkalibratie nodig voor meting. Elk oog werd herhaaldelijk drie keer gemeten om het gemiddelde te nemen, en als twee resultaten meer dan 0,5 D verschilden, moest de meting worden herhaald. Als er nog steeds significante verschillen waren in de resultaten van meerdere metingen, moest de onderzoeker dit vastleggen.

3.2.9 Subjectieve optometrie Kinderen die geen bril dragen hebben een UCVA van minder dan 0,8 (minder dan 0,63 voor kinderen van 6 jaar en jonger) of kinderen met een bril hebben een CVA van minder dan 0,8 (kinderen jonger dan 6 jaar en jonger dan 0,63) moet een subjectieve optometrie voltooien na cycloplegie om de best gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA) te meten. Als de BCVA lager is dan 0,8 (minder dan 0,63 voor kinderen van 6 jaar en jonger), of de mate van therapietrouw tijdens het onderzoek slecht is, dient de examinator dit te noteren. Als de BCVA kleiner is dan 0,8 (kinderen tot 6 jaar kleiner dan 0,63), is nader onderzoek door een oogarts nodig om te bepalen of nog aan de opnamevoorwaarden wordt voldaan.

3.2.10 Pentacam (OCULUS Optikgeratic Gmbh, Duitsland) werd onderzocht na cycloplegie. Metingen omvatten diameter en kromming van het hoornvlies, diepte en volume van de voorste oogkamer, hoek van de voorste oogkamer, pupildiameter, kristaldikte, enz. Vereisten voor opname: Weergave beeldkwaliteit "OK", kristaldiktewaarde is beschikbaar. Dit item is optioneel voor kinderen jonger dan 6 jaar.

3.2.11 SS-OCT (Topcon) SS-OCT (DRI OCT Triton, Topcon, Tokyo, Japan) werd onderzocht na cycloplegie. LGO-locatie: Macula + optische schijfgebied. Opnamemodus: 12 * 9 mm 3D-scanmodus (4 overlap) / lijnscan (64 overlap) + 9 mm radiale scanmodus (16 overlap, follow-upmodus) + optische schijfgebied 9 mm radiale scanmodus (16 overlap, follow-up modus) + maculagebied 7*7 mm 3D-scanmodus (4 overlappingen) + optische schijfgebied 6*6 mm 3D-scanmodus (4 overlappingen). Opnamevereisten: invoer van sferische fout, cilinder, aslengte, vergroting van de krommingsradius van het hoornvlies vóór het fotograferen; beeldsignaal van sterkte 3D-scanmodus is niet minder dan 50, radiale scanmodus is niet lager dan 60, perifere afbeelding vermijdt zoveel mogelijk spiegelen. Bij het fotograferen van het schijfgebied moeten onderzoekers het opnamecentrum handmatig aanpassen aan het midden van de schijf. Als de beeldkwaliteit wordt beïnvloed door knipperen of oogbewegingen tijdens het fotograferen, moeten deelnemers opnieuw fotograferen. Als deelnemers nog steeds niet aan de vereisten kunnen voldoen, moeten deelnemers dit opnemen. SS-OCT wordt geleverd met een funduskleurenfoto. De opnamepositie moet consistent zijn met de SS-OCT-scanpositie en om verstopping van oogleden, wimpers en haar te voorkomen. Donkere gebieden in het beeld worden vermeden en de beeldkwaliteit is niet minder dan 90. Dit item is optioneel voor kinderen jonger dan 6 jaar.

3.2.12 Groothoek OCT/OCTA (Zeiss-9000) Groothoek OCT/OCTA-onderzoeken werden uitgevoerd na cycloplegie. OCT/OCTA-locatie: macula + optische schijfgebied. Opnamemodus: 12 * 12 mm, 15 * 9 mm angio-modus; 16 mm loop sweep-modus (horizontale en verticale richtingen) in totaal 8 scans. Fotografeervereisten: communiceer meer met het onderwerp; het voorhoofd en de kin moeten zich dicht bij het instrument bevinden. Als de beeldkwaliteit wordt beïnvloed door knipperen of oogbewegingen tijdens het fotograferen, moeten deelnemers opnieuw fotograferen. Dit item is optioneel voor kinderen jonger dan 6 jaar.

3.3 Vragenlijst De vragenlijst gaat over de tijd die kinderen besteden aan buitenactiviteiten en in de buurt van het werk.

Follow-up 4.1 Frequentie Gecombineerd gebruik van 1% atropine en 0,01% atropinegroep wordt na de eerste week gevolgd, daarna elke drie maanden. 0,01% atropinegroep wordt elke drie maanden opgevolgd.

4.2 Onderzoeken: 4.2.1 Follow-up in de eerste week voor gecombineerd gebruik: accommodatie, gezichtsscherpte dichtbij > mesopische pupilgrootte > Autorefractie en subjectieve refractie > IOL-Master, Pentacam, Swept-source optische coherentietomografie (SS-OCT, Topcon), groothoek optische coherentie tomografie angiografie (OCTA, Zeiss-9000 4.2.2 Elke drie maanden: accommodatie, gezichtsscherpte dichtbij > mesopische pupilgrootte > onderzoek met spleetlamp voorste segment > cycloplegie > Autorefractie en subjectieve refractie > IOL-Master, Pentacam, Swept-source optische coherentietomografie (SS-OCT, Topcon), groothoek optische coherentietomografie angiografie (OCTA, Zeiss-9000

Statistische analyse 5.1 Beschrijvende statistiek A． Continuïteitsvariabelen: steekproefomvang, gemiddelde, standaarddeviatie, minimum, maximum, kwartiel B． Classificatievariabele of graadvariabele: frequentieverdeling 5.2 statistische methoden A. Continue variabelen: De normaliteitstoets maakt gebruik van de Kolmogorov-Smirnov-toets. Als aan de normale verdeling is voldaan, wordt de t-toets of eenrichtings-ANOVA gebruikt; als niet aan de normale verdeling wordt voldaan, wordt de Mann-Whitney U-test of de Kruskal Wallis-test gebruikt. De twee-twee vergelijking tussen groepen werd uitgevoerd met behulp van de Bonferroni-methode.

B. Categorische variabele: chikwadraattoets. C. Correlatieanalyse: eenvoudige lineaire regressie en stapsgewijze meervoudige lineaire regressie, indien nodig met behulp van niet-lineaire regressie.

5.3 Statistische significantie Alle verschillen werden statistisch gedefinieerd als P < 0,05 (bilateraal) 5.4 Subgroepanalyse Proefpersonen worden toegewezen aan verschillende subgroepen voor subgroepanalyse op basis van leeftijd, geslacht, dioptrie, axiale lengte, fundusstructuur en functionele veranderingen.

5.5 Tussentijdse analyse Baseline data (2019) en follow-up data worden gebruikt voor analyse en rapportage.

Ethische kwesties 6.1 Ethische commissie De studie zal worden uitgevoerd na goedkeuring door de Shanghai General Hospital Ethics Committee en met strikte naleving van de Verklaring van Helsinki.

6.2 Bescherming van de privacy van deelnemers Om de privacy van de kinderen en adolescenten in de test te beschermen, moet bij het verstrekken van onderzoeksmateriaal aan andere organisaties de onderwerpcode of initialen worden gebruikt in plaats van hun ID-nummer of echte naam. Daarnaast dienen de onderzoeker en het betrokken personeel dat betrokken is bij het onderzoek de privacygegevens van de kinderen en jongeren in de test geheim te houden.

6.3 Geïnformeerde toestemming Het formulier voor geïnformeerde toestemming zal na goedkeuring door de ethische commissie worden uitgedeeld aan de kinderen en adolescenten die deelnemen aan de studie en hun ouders of voogden. Voor kinderen en adolescenten en hun ouders of voogden die vrijwillig instemmen met deelname aan het onderzoek, moeten ouders of voogden voorafgaand aan het basisonderzoek een formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekenen. Alvorens het formulier voor geïnformeerde toestemming te ondertekenen, moet de onderzoeker de inhoud van het onderzoek, het voordeel van de proefpersoon en de mogelijke risico's volledig introduceren en bevestigen dat de kinderen en adolescenten en hun ouders of voogden het formulier voor geïnformeerde toestemming volledig begrijpen en vrijwillig ondertekenen. Bij het ondertekenen van het toestemmingsformulier heeft de ouder of voogd voldoende tijd om na te denken en heeft het recht om vragen te stellen. Bij vragen van ouders of verzorgers dient de onderzoeker adequaat te antwoorden. Voor ouders of voogden die ermee instemmen een geïnformeerd toestemmingsformulier te ondertekenen, ondertekent de onderzoeker het geïnformeerde toestemmingsformulier nadat de geïnformeerde toestemming volledig is uitgelegd en de relatie met het kind en de adolescent vermeldt. Geïnformeerde toestemming is in tweevoud, waarvan er één wordt bewaard door de ouder of voogd en de andere door de onderzoeker. Als er tijdens het onderzoeksproces een grote verandering in de onderzoeksinhoud optreedt, moet het herziene formulier voor geïnformeerde toestemming ter goedkeuring naar de ethische commissie worden gestuurd. Na de goedkeuring moet de onderzoeker volledig communiceren met de kinderen en adolescenten en hun ouders of voogden, bevestigen dat zij ermee instemmen om verder deel te nemen aan het onderzoek en het formulier voor geïnformeerde toestemming opnieuw ondertekenen.