Atropin pro děti a dospívající studie progrese krátkozrakosti

Úvod:

1.1 Krátkozrakost je velkým problémem veřejného zdraví na celém světě V současnosti se krátkozrakost stala velkým problémem veřejného zdraví. Statistiky Světové zdravotnické organizace (WHO) ukazují, že v roce 2010 je v Číně asi 75 milionů pacientů se zrakovým postižením a nekorigovaná krátkozrakost je první příčinou (42 %). Za posledních 50–60 let prevalence krátkozrakosti ve východní Asii, jako je Čína, rychle vzrostla a incidence krátkozrakosti vykazuje progresivní trend po nástupu raného věku. Ve městech je prevalence krátkozrakosti mezi středoškoláky přes 70 % a mezi absolventy středních škol je 80–90 % krátkozrakost, z toho 10–20 % vysoká krátkozrakost. Podle stupně myopie je krátkozrakost nad - 6D definována jako vysoká myopie. Škodlivost vysoké krátkozrakosti spočívá především v jejích komplikacích, některá oslepující oční onemocnění, jako je makulární degenerace a odchlípení sítnice, jsou způsobeny odpovídajícími změnami jiných tkání v oku a je vážně ovlivněna kvalita života pacientů s vysokou krátkozrakostí. Morgan a kol. poukázal v komentářích odborníků na krátkozrakost publikovaných v časopise Lancet v roce 2012, že riziko komplikací, jako je posteriorní sklerální stafylom, neovaskularizace cévnatky, štěpení sítnice a atrofie cévnatky, které mohou způsobit slepotu, se dramaticky zvýšilo u velkého počtu nově vzniklých onemocnění. krátkozrakých lidí v Asii za posledních 100 let. WHO považuje prevenci a léčbu krátkozrakosti za součást celosvětového plánu prevence slepoty, zejména ve východní Asii. Nedávné epidemiologické studie o oftalmopatii ukazují, že se zlepšením úrovně národních oftalmologických služeb se počet operací šedého zákalu rychle zvýšil a podíl slepoty vyléčitelné kataraktou v populaci nadále klesal, zatímco vysoká retinopatie související s krátkozrakostí postupně se staly první nevratnou oslepující chorobou v Číně.

1.2 Přehled vysoké krátkozrakosti Od vzniku vysoké myopie k patologické krátkozrakosti a konečnému vzniku slepoty a zrakového postižení je dlouhodobý proces. Za prvé, myopie se vyskytuje v raném dětství (věk počáteční krátkozrakosti je často před školním věkem). Rychlost růstu myopie je výrazně vyšší než u většiny lidí. Často překračuje - 6D ve věku 15 let (absolvování nižší střední školy). Za druhé, na rozdíl od krátkozrakosti u běžných dětí se stupeň krátkozrakosti a délka osy v dospělosti dále progredují. S prodlužováním osy oka se zadní cévnatka a skléra dále vyvíjejí a ztenčují. Když se objeví patologické změny, jako je chorioretinální atrofie a choroidální neovaskularizace, jsou obecně starší 50 let. Aby se předešlo slepotě a poškození zraku způsobenému komplikacemi vysoké myopie, je nutné zahájit screening a intervenci krátkozrakosti již od dětství a dospívání.

1.3 Studie o atropinu pro kontrolu progrese myopie Aby se snížil výskyt vysoké myopie, bylo u dětí a dospívajících doma i v zahraničí provedeno mnoho intervencí pro kontrolu myopie. Mezi nimi atropin, antagonista M-receptoru, se v mnoha experimentálních a klinických studiích v posledních letech ukázal jako účinný při kontrole myopie. Ve studii ATOM2 v Singapuru byla provedena randomizovaná kontrolovaná klinická studie. Dva roky po použití 1% atropinových očních kapek se dětská myopie snížila o 0,92 D a oční osa se zvýšila o 0,4 mm ve srovnání s kontrolní skupinou. Po 2 letech léčby 0,5 %, 0,1 % a 0,01 % se krátkozrakost dětí zvýšila o 0,30 D, 0,38 D a 0,49 D, v daném pořadí, což bylo významně nižší než u kontrolní skupiny (1,20 D). Ačkoli 1% atropinové oční kapky měly po vysazení myopický rebound efekt, rebound fenomén zmizel, když byla koncentrace atropinu snížena na 0,1 % a 0,01 %.

Ve studii LAMP v Hong Kongu se po jednom roce léčby 0,05 %, 0,025 % a 0,01 % krátkozrakost dětí zvýšila o 0,27 D, 0,46 D a 0,59 D, ​​což bylo významně nižší než u kontrolní skupiny ( 0,81 D) a oční osa se zvýšila o 0,20 mm, 0,29 mm a 0,36 mm, v daném pořadí, což bylo nižší než u kontrolní skupiny (0,41 mm). Podobné studie doma i v zahraničí také potvrdily, že použití atropinu v nízké koncentraci má dobrý vliv na kontrolu myopie. V současnosti jsou na Tchaj-wanu, Hongkongu, Singapuru a dalších čínských oblastech děti s vysokým rizikem krátkozrakosti a rychlým růstem krátkozrakosti častěji léčeny očními kapkami s nízkou koncentrací atropinu k intervenci.

Mechanismus řízení krátkozrakosti atropinem nebyl plně objasněn. Dřívější studie naznačovaly, že atropin může regulovat krátkozrakost regulačním mechanismem. McBrien však zjistil, že atropin může stále kontrolovat rozvoj krátkozrakosti poté, co přerušil regulační dráhu prostřednictvím pokusů na zvířatech. Proto je hlavním proudem názor, že atropin řídí krátkozrakost neregulačním mechanismem. Ke zpomalení rozvoje krátkozrakosti může dojít prostřednictvím antagonismu signální dráhy M receptoru na sítnici nebo povrchu sklery, ale konkrétní mechanismus není dosud plně objasněn. Atropinové oční kapky patří k lékům na mydriázu a ciliární paralýzu. Dlouhodobé používání atropinových očních kapek může vést k příznakům, jako je dilatace zornic, fotofobie a rozmazání objektů na blízko. Tyto příznaky úzce souvisejí s koncentrací drogy a frekvencí užívání.

1.4 Cíle naší studie Z předchozích studií vědci zjistili, že 1% atropin má dobrý účinek na časnou kontrolu krátkozrakosti, ale jeho vedlejší účinky jsou skvělé, dodržování dlouhodobého užívání je špatné a dochází k rebound efektu; 0,01 % atropinu má slabý účinek v časné kontrole krátkozrakosti a účinek sledování po dobu jednoho roku není tak dobrý jako 0,05 %, ale účinek sledování po dobu dvou let se rovná 1 %, tj. efekt dlouhodobého užívání je dobrý a má málo vedlejších účinků. Vzhledem k tomu, že pouze 1% nebo 0,01% atropinových očních kapek (gelů) je k dispozici v atropinových očních kapkách schválených administrativou léku, vědci zvažují, zda lze 1% atropinu používat po dobu šesti měsíců a 0,01% atropinu po dobu jednoho a půl roku k dosažení lepších výsledků. časná kontrola myopie, účinnost pozdní konsolidace a vedlejší účinky. Současné klinické studie se navíc zaměřují především na dioptrie a oční osu. Tento projekt bude zkoumat změny čočky a očního pozadí po léčbě atropinem, zda existují indikátory, které odrážejí účinek kontroly atropinem dříve a přesněji než dioptrická a oční osa, a prozkoumá cíl atropinu pro kontrolu myopie.

Cíle výzkumu:

prozkoumat lepší způsob, jak kontrolovat progresi krátkozrakosti a zároveň eliminovat nežádoucí účinky; poskytnout spolehlivé důkazy pro klinická doporučení pro použití atropinu u dětí; prozkoumat mechanismus působení atropinu na oči.

Trail Design randomizovaná kontrolovaná, prospektivní kohortová studie, bez masky. 3.1 Skupiny a velikost vzorku Myopické děti ve věku od 7 do 12 let jsou náhodně rozděleny do dvou skupin: kombinované použití atropin sulfátu 1% oční masti a atropin sulfátu 0,01% očních kapek (experimentální skupina) a atropin sulfátu 0,01% očních kapek (kontrola skupina). Každá skupina má 111 účastníků.

3.2 Léky a použití: 3.2.1 kontrolní skupina: atropin sulfát 0,01% oční kapky, jednou denně, jednou kapkou, po dobu dvou let; 3.2.2 Kombinovaná aplikační skupina: atropin sulfát 1% oční mast, 1x denně první týden, 1x kapka do obou očí; a pak 1x týdně, 1x kapka na obě oči půl roku. O půl roku později se atropin sulfát 0,01% oční kapka používá jednou denně, vždy jedna kapka, do obou očí po dobu jednoho a půl roku. Použití: Vhoďte do spojivkového vaku o velikosti zrnka rýže, po nakapání stiskněte na 2 minuty nosní kořen palcem a ukazováčkem a použijte před spaním. Pacientům se doporučuje, aby jej používali jednou týdně před spaním v pátek večer.

3.3 Zkouška 3.1. Proces vyšetření: Stručný proces je následující: Registrace informací o identitě > výška, váha > vidění pouhým okem & vidění při nošení > nitrooční tlak > akomodace, ostrost vidění do blízka > velikost mezopické zornice > vyšetření předního segmentu štěrbinovou lampou > cykloplegie > Autorefrakce a subjektivní refrakce > IOL-Master, Pentacam, Swept-source optická koherentní tomografie (SS-OCT, Topcon), širokoúhlá optická koherentní tomografie angiografie (OCTA, Zeiss-9000)> vyplňte dotazník.

3.2 Provozní pravidla projektu oftalmologické inspekce 3.2.1 Zkouška zraku: Při vyšetření zraku byla použita tabulka zrakové ostrosti ETDRS (LCD podsvícená lampa, WH0701), zkušební vzdálenost byla 4 metry a vizuální cíl v 20/20 byl ve stejné výšce jako oko vyšetřovaného. Doba rozpoznání každého vizuálního cíle je 2~3s; vyžaduje se, aby oko subjektu bylo normálně otevřeno pro vyšetření a je přísně zabráněno mrkání, okopávání, natahování krku a pokukování. Vision je převeden na desetinný záznam. Vyšetření zrakové ostrosti zahrnuje dvě části: nekorigovanou zrakovou ostrost (UCVA) a korigovanou zrakovou ostrost (CVA). Děti, které nenosí brýle, jsou vyšetřovány pouze UCVA a děti, které nosí brýle, jsou povinny zkontrolovat CVA po dokončení testu UCVA.

3.2.2 Měření nitroočního tlaku Nitrooční tlak byl měřen pomocí bezkontaktního tonometru (NT-4000, Nidek, USA). Každé oko bylo opakovaně měřeno 3krát a zprůměrováno a rozdíl mezi oběma byl menší než 5 mmHg. Osoby s nitroočním tlakem vyšším než 24 mmHg by měly být zaznamenány a přidány k vyšetření zorného pole.

3.2.3 Akomodace, zraková ostrost na blízko: Akomodace se měří pomocí pravidla blízkého bodu Royal Air Force (RAF) (Harlow, Essex, UK) s nejlépe korigovanou brýlovou korekcí na dálku. Zraková ostrost na blízko se posuzuje pomocí nejlépe korigované korekce brýlí na dálku se sníženým logMAR čtecím grafem umístěným na 40 cm za dobře osvětlených podmínek. 3.2.4 Velikost mezopické zornice: měřeno automatizovaným počítačovým refraktometrem (KR-8900, Topcon, Japonsko) po pobytu v temné místnosti po dobu alespoň 5 minut. Bylo zaznamenáno a zprůměrováno alespoň 5 měření velikosti zornice.

3.2.5 Vyšetření oftalmologem Vyšetření oftalmologem zahrnovalo vyšetření předního segmentu štěrbinové lampy (66 Vision. Tech, Suzhou, Čína) a oftalmoskopické vyšetření (66 Vision. Tech, Suzhou, Čína). Vyloučit děti s rozpory s cykloplegií.

3.2.6 Cykloplegie Postup cykloplegie je následující: do spojivkového vaku každého oka se přidá 1 kapka 0,5% proparakainu (Alcaine, Alcon) a po 15 sekundách se do každého oka přidají 2 kapky 1% cyklopentolátu. (Cyclogyl, Alcon), 5 minut od sebe. Po každém nakapání požádejte účastníka, aby na několik sekund jemně stiskl vnitřní koutek a pokusil se vrátit hlavu zpět. Poslední kapka cyklopentolátu byla instilována do spojivkového vaku po dobu 30 minut, aby se zkontroloval odraz světla. Pokud odraz světla zmizel a průměr zornice byl větší než 6 mm, byla cykloplegie považována za úplnou. Pokud odraz světla stále existuje, přidejte třetí kapku cyklopentolátu a po 20 minutách znovu zkontrolujte odraz světla a průměr zornice. Pokud stále docházelo k odrazu světla, musí to inspektor zaznamenat. Pokud má účastník během cykloplegie příznaky očního diskomfortu, měl by je oftalmolog pečlivě vyšetřit a poskytnout vhodnou léčbu.

3.2.7 Měření os Axiální měření bylo provedeno pomocí IOL Master (verze 5.02, Carl Zeiss Meditec, Německo). Před měřením byla nutná simulovaná kalibrace oka. Každé oko bylo měřeno opakovaně třikrát a rozdíl byl pokaždé menší než 0,02 mm. U těch, kteří mají stále velké výkyvy ve více měřeních, to zkoušející potřebuje zaznamenat.

3.2.8 Měření refrakčního stavu a poloměru zakřivení rohovky (CR) Měření refrakčního stavu a CR bylo provedeno pomocí automatizovaného počítačového refraktometru (KR-8900, Topcon, Japonsko), který byl proveden po paralýze ciliárního svalu. Před měřením je nutná simulovaná kalibrace oka. Každé oko bylo opakovaně měřeno třikrát do průměru, a pokud se kterékoli dva výsledky liší o více než 0,5 D, bylo nutné měření opakovat. Pokud byly ve výsledcích vícenásobného měření stále významné rozdíly, zkoušející to potřeboval zaznamenat.

3.2.9 Subjektivní optometrie Děti, které nenosí brýle, mají UCVA menší než 0,8 (méně než 0,63 u dětí ve věku 6 let a mladší) nebo děti s brýlemi mají CVA menší než 0,8 (děti do 6 let a méně než 0,63) potřeba dokončit subjektivní optometrii po cykloplegii, aby bylo možné změřit nejlépe korigovanou zrakovou ostrost (BCVA). Pokud je BCVA menší než 0,8 (méně než 0,63 u dětí ve věku 6 a méně let) nebo je míra poddajnosti během vyšetření špatná, zkoušející by to měl zaznamenat. Pokud je BCVA menší než 0,8 (u dětí do 6 let a méně než 0,63), je nutné další vyšetření oftalmologem, aby se zjistilo, zda jsou stále splněny podmínky pro zařazení.

3.2.10 Pentacam (OCULUS Optikgeratic Gmbh, Německo) byl vyšetřen po cykloplegii. Měření zahrnují průměr a zakřivení rohovky, hloubku a objem přední komory, úhel přední komory, průměr zornice, tloušťku krystalu atd. Požadavky na fotografování: Zobrazení kvality obrazu "OK", hodnota tloušťky krystalu je k dispozici. Tato položka je volitelná pro děti do 6 let.

3.2.11 SS-OCT （Topcon） SS-OCT (DRI OCT Triton, Topcon, Tokio, Japonsko) byl vyšetřen po cykloplegii. Lokalizace OCT: Makulární + oblast optického disku. Režim fotografování: režim 3D skenování 12*9 mm (4 překrytí) / řádkové skenování (64 překrytí) + režim radiálního skenování 9 mm (16 překrytí, režim sledování) + oblast optického disku Režim radiálního skenování 9 mm (16 překrytí, sledování režim) + makulární oblast 7*7 mm režim 3D skenování (4 překrytí) + oblast optického disku 6*6 mm režim 3D skenování (4 překrytí). Požadavky na střelbu: vstupní sférická chyba, válec, délka osy, korekční zvětšení zakřivení rohovky a poloměru před střelbou; obrazový signál o síle Režim 3D skenování není menší než 50, režim radiálního skenování není nižší než 60, periferní obraz zabraňuje převrácení zrcadla co nejvíce. Při střelbě do oblasti disku musí vyšetřovatelé ručně upravit střed střelby na střed kotouče. Pokud je kvalita obrazu ovlivněna mrkáním nebo pohybem očí během fotografování, musí účastníci fotografovat znovu. Pokud účastníci stále nemohou splnit požadavky, musí to účastníci zaznamenat. SS-OCT přichází s barevnou fotografií pozadí. Pozice střelby musí být v souladu s polohou skenování SS-OCT a vyhnout se okluzi očních víček, řas a vlasů. Na obrázku jsou vyloučeny tmavé oblasti a kvalita obrázku není nižší než 90. Tato položka je volitelná pro děti do 6 let.

3.2.12 Širokoúhlá OCT/OCTA (Zeiss-9000) Širokoúhlá OCT/OCTA vyšetření byla provedena po cykloplegii. Lokalizace OCT/OCTA: makulární + oblast optického disku. Režim fotografování: 12 * 12 mm, 15 * 9 mm angio režim; Režim 16mm smyčky (horizontální a vertikální směr) celkem 8 skenů. Požadavky na střelbu: více komunikovat se subjektem; čelo a brada musí být blízko nástroje. Pokud je kvalita obrazu ovlivněna mrkáním nebo pohybem očí během fotografování, musí účastníci fotografovat znovu. Tato položka je volitelná pro děti do 6 let.

3.3 Dotazník Dotazník se týká času, který děti tráví venkovními aktivitami a blízko práce.

Sledování 4.1 Frekvence Kombinovaná skupina užívající 1 % atropinu a 0,01 % atropinu je sledována po prvním týdnu, poté každé tři měsíce. Skupina s 0,01 % atropinu je sledována každé tři měsíce.

4.2 Vyšetření: 4.2.1 První týden sledování pro skupinu s kombinovaným užíváním: akomodace, ostrost vidění do blízka > mezopická velikost zornice > Autorefrakce a subjektivní refrakce > IOL-Master, Pentacam, optická koherentní tomografie s rozmítaným zdrojem (SS-OCT, Topcon), širokoúhlá optická koherenční tomografická angiografie (OCTA, Zeiss-9000 4.2.2 Každé tři měsíce: akomodace, ostrost vidění na blízko > velikost mezopické zornice > vyšetření předního segmentu štěrbinovou lampou > cykloplegie > Autorefrakce a subjektivní refrakce > IOL-Master, Pentacam, optická koherentní tomografie s rozmítaným zdrojem（SS-OCT，Topcon), širokoúhlý optická koherentní tomografická angiografie (OCTA, Zeiss-9000

Statistická analýza 5.1 Popisná statistika A. Proměnné spojitosti: velikost vzorku, průměr, směrodatná odchylka, minimum, maximum, kvartil B？ Klasifikační proměnná nebo stupňová proměnná: rozdělení četností 5.2 statistické metody A. Spojité proměnné: Test normality využívá Kolmogorov-Smirnovův test. Pokud je normální rozdělení splněno, použije se t test nebo jednocestná ANOVA; pokud normální rozdělení není splněno, použije se Mann-Whitney U test nebo Kruskal Wallisův test. Srovnání dva-dvě mezi skupinami bylo provedeno pomocí Bonferroniho metody.

B. Kategoriální proměnná: chí-kvadrát test. C. Korelační analýza: jednoduchá lineární regrese a postupná vícenásobná lineární regrese, v případě potřeby s použitím nelineární regrese.

5.3 Statistická významnost Všechny rozdíly byly statisticky definovány jako P < 0,05 (bilaterální) 5.4 Analýza podskupin Subjekty budou rozděleny do různých podskupin pro analýzu podskupin na základě věku, pohlaví, dioptrií, axiální délky, struktury očního pozadí a funkčních změn.

5.5 Průběžná analýza Pro analýzu a vykazování se používají výchozí data (2019) a následná data.

Etické otázky 6.1 Etická komise Studie bude provedena po schválení Etickou komisí všeobecné nemocnice v Šanghaji a bude přísně dodržována Helsinská deklarace.

6.2 Ochrana soukromí účastníků V zájmu ochrany soukromí dětí a dospívajících v testu by při poskytování výzkumných materiálů jiným organizacím měl být místo jejich identifikačního čísla nebo skutečného jména použit kód předmětu nebo iniciály. Kromě toho musí výzkumník a příslušný personál zapojený do výzkumu zachovávat důvěrnost informací o soukromí dětí a dospívajících v testu.

6.3 Informovaný souhlas Formulář informovaného souhlasu bude distribuován dětem a dospívajícím účastnícím se studie a jejich rodičům nebo opatrovníkům po schválení etickou komisí. U dětí a dospívajících a jejich rodičů nebo opatrovníků, kteří dobrovolně souhlasí s účastí ve studii, jsou rodiče nebo opatrovníci povinni před zahájením základní studie podepsat informovaný souhlas. Před podepsáním formuláře informovaného souhlasu by měl výzkumník plně představit obsah studie, přínos pro subjekt a potenciální rizika a potvrdit, že děti a dospívající a jejich rodiče nebo opatrovníci plně rozumí a dobrovolně podepíší formulář informovaného souhlasu. Při podepisování formuláře informovaného souhlasu má rodič nebo opatrovník dostatek času na rozmyšlenou a má právo klást otázky. Na otázky rodičů nebo opatrovníků musí výzkumník poskytnout adekvátní odpovědi. U rodičů nebo opatrovníků, kteří souhlasí s podepsáním formuláře informovaného souhlasu, vyšetřovatel podepíše formulář informovaného souhlasu poté, co je informovaný souhlas plně vysvětlen a uvede vztah s dítětem a dospívajícím. Informovaný souhlas je ve dvou vyhotoveních, z nichž jeden si ponechá rodič nebo opatrovník a druhý výzkumník. Pokud během procesu výzkumu dojde k zásadní změně v obsahu výzkumu, měl by být revidovaný formulář informovaného souhlasu zaslán etické komisi ke schválení. Po schválení musí výzkumník plně komunikovat s dětmi a dospívajícími a jejich rodiči nebo opatrovníky a potvrdit, že souhlasí s další účastí ve studii, a znovu podepsat formulář informovaného souhlasu.