同期オリゴ転移性NSCLCに対する免疫療法、化学療法、放射線療法および手術 (CHESS)
同期オリゴ転移性非小細胞肺癌患者における、転移に対する免疫療法、化学療法、定位放射線療法、その後の原発腫瘍に対する根治手術または放射線療法の有効性を評価する多施設単群第 II 相試験
調査の概要
状態
詳細な説明
非小細胞肺がん (NSCLC) は、世界中のがん関連死亡率の主な原因であり続けています。 年齢を調整しても、NSCLC はがん関連死の約 20% を占めています。 近年、この疾患の理解、その根底にある生物学、および効果的な治療法の開発に大きな進歩がもたらされました。 従来、NSCLC は、腫瘍の病期、予想される副作用の忍容性、および予後に応じて、手術、プラチナベースの化学療法または放射線療法を単独または組み合わせて治療されてきました。 現在、免疫療法の恩恵を受ける可能性のある患者集団を増やし、NSCLC 患者の転帰をさらに改善するために、さまざまな戦略が追求されています。
CHESS 臨床試験は、身体の少数の他の部位に進行し (オリゴ転移)、以前に治療を受けていない、または単一の転移 (中枢神経系または副腎) の外科的切除後の NSCLC 患者を対象としています。 この試験は、全身性進行のリスクを軽減し、それによって無増悪生存期間を改善することを目的としています。 参加者は、プラチナベースのダブレット化学療法と体幹部定位放射線療法（SBRT）を組み合わせた免疫療法からなる寛解導入療法を受け、すべてのオリゴ転移部位に投与されます。 SBRT は早期に免疫療法と同時に開始され、想定される免疫効果を高め、同時にマクロ転移を効果的に制御することを目的としています。
前臨床データは、放射線療法の強力な免疫増強効果を示しており、特に少量で、一回に一度に大量の線量を短時間で投与した場合に顕著です。 その結果、体幹部定位放射線療法 (SBRT) は現在、全身免疫療法のパートナーとして集中的に調査されています。 以前の臨床研究では、放射線療法と免疫療法の併用の相乗効果に関する原理実証データが生成されました。 化学療法と高線量放射線療法は、免疫原性細胞死の誘因としてよく知られており、免疫療法との組み合わせの非常に有望なパートナーです。
「少転移性」疾患の患者のサブグループは、1995 年に Hellman と Weichselbaum によって最初に記述されました。 この概念に沿って、現在の NCCN および ESMO ガイドラインでは、孤立性転移を示すステージ IV NSCLC 患者は、局所手術および/または放射線療法を使用して根治目的で治療できると記載されています。 オリゴ転移性 NSCLC の局所治療は、腫瘍学界で急速に採用されています。その理由の 1 つは、手術と放射線療法の分野で進歩が見られたことです。これらは、毒性が低くなり（低侵襲手術）、同時に毒性が低くなり、より効果的になりました（精密放射線療法）。 、 それぞれ。 SBRT は、実質的にすべての解剖学的位置での小さな末梢原発および転移の治療を可能にし、90% を超える局所腫瘍制御率と低毒性率の良好な治療比率を実現します。 同時に、今日の早期および局所進行NSCLCに対する低侵襲手術は、低毒性で優れた局所腫瘍制御を達成しています。
転移数が限られている患者（少数転移性疾患）は、現在、すべての活動性病変（局所領域の原発性および転移性病変）に対して根治的局所治療を併用して治療されており、広範な転移性疾患に対してのみ全身治療を受ける患者と比較して、その予後は良好です。 しかし、大多数の患者は依然として全身性疾患の進行を発症しており、無症候性疾患を制御するためのより効果的な全身的治療が臨床的に緊急に必要であることを示しています。
すべての CHESS 試験参加者は、免疫療法薬デュルバルマブによる寛解導入療法、標準的なプラチナ化学療法、および肺がん転移に対する放射線療法 (SBRT) を受けます。 デュルバルマブは、がん細胞に対する活性を刺激するために免疫細胞に付着するように注意深く設計されたヒトモノクローナル抗体です。 現在、がんやその他の疾患の治療用に承認された抗体がいくつかあります。 標準的なプラチナ化学療法には、カルボプラチンとパクリタキセルによる治療が含まれます。
寛解導入療法の 3 か月後、肺がんの状態は再分類されます。 原発性肺がんが安定しているか、サイズが大きくなっていない場合は、可能であれば外科的に切除するか、放射線療法で治療します。 デュルバルマブによる治療は、疾患が再発するまで、または寛解導入療法の開始から最大 1 年間継続されます。 3 か月の再病期診断の時点で肺がんのサイズが大きくなった場合、すべての治験治療は中止され、治験担当医は利用可能な他の治療オプションについて話し合います。
免疫療法を標準的なプラチナ化学療法およびSBRTと組み合わせることの有効性、安全性、忍容性は、CHESS臨床試験で評価されます。
POSEIDON 試験の肯定的な結果に勇気づけられて、CHESS プロトコルを修正し、元の CHESS プロトコルのプロトコル治療 (デュルバルマブ、プラチナベースのダブレット化学療法など) に加えて、トレメリムマブを受ける追加の 47 人の患者の第 2 コホートを含めました、およびオリゴ転移性病変に対する SRBT、その後の再病期診断時に進行していない患者に対する最終的な局所治療が続きます)。
目的とエンドポイント、患者の選択、および統計的仮定は、元のプロトコルのコホート 1 と同じままです。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
-
-
-
Padova、イタリア
- Istituto Oncologico Veneto - IRCCS
-
Roma、イタリア
- IRCCS Istituto Nazionale Tumori Regina Elena
-
-
-
-
-
Maastricht、オランダ
- Maastricht University Medical Center
-
Rotterdam、オランダ
- Erasmus Medical Centre
-
-
-
-
-
Bern、スイス
- Inselspital Bern
-
Geneva、スイス
- Geneva University Hospital
-
Lausanne、スイス
- Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
-
Winterthur、スイス
- Kantonsspital Winterthur
-
Zurich、スイス
- University Hospital Zurich
-
-
-
-
-
Barcelona、スペイン
- Hosp. de La Santa Creu I Sant Pau
-
Granada、スペイン
- Hosp. Uni. Virgen de las Nieves
-
Madrid、スペイン
- Hosp. Sanchinarro- Centro Integral Oncología Clara Campal
-
Madrid、スペイン
- Vall d'Hebron University Hospital
-
Valencia、スペイン
- Hosp. Uni. Politécnico La Fe
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- -組織学的に確認された非小細胞肺癌
- -同期オリゴ転移ステージIV疾患：最大3つの遠隔転移、そのうちの1つは定位体放射線療法（SBRT）のために脳外でなければなりません。最初の縦隔病期分類が推奨されます (リンパ節を除く)
- -書面によるインフォームドコンセントを理解し、提供し、研究手順を遵守できる
- 18歳以上
- ECOG パフォーマンス ステータス 0-1
- トランスレーショナルリサーチのための腫瘍組織の利用可能性
- 十分な血液学的機能、腎機能および肝機能
除外基準:
- NSCLCに対する以前の化学療法、放射線療法、または治療手術（上記のように、単一のCNSまたは副腎転移の切除は例外）
- ドライバー変異の活性化: 上皮成長因子受容体 (EGFR)、未分化リンパ腫キナーゼ (ALK)、癌原遺伝子受容体チロシンキナーゼ (ROS1)
- 3つ以上の遠隔転移
- 放射線外科または脳神経外科で修正できない脳転移
- 悪性腹水、胸水または心嚢液、皮膚または肺のびまん性リンパ管腫症、びまん性骨髄転移、腹部腫瘤/腹部器官肥大などの頭蓋外転移部位で、再現性のある画像技術では測定できない身体検査で特定されたもの。
- 根治治療に適さない原発性肺がん（肺全摘除術を除く）
- 軟髄膜癌腫症の病歴
- -患者が回復していない大手術または重大な外傷 登録の少なくとも28日前
- -進行中または活動的な感染、症候性うっ血性心不全、制御されていない高血圧、不安定狭心症、心不整脈、間質性肺疾患、または下痢に関連する深刻な慢性胃腸の状態を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。研究者の意見では、患者が試験に参加するのに望ましくない、またはプロトコルの遵守を危うくする
- -既知の活動性肝炎感染、C型肝炎ウイルス（HCV）抗体陽性、B型肝炎ウイルス（HBV）表面抗原（HBsAg）またはスクリーニング時のHBVコア抗体（抗HBc）。
- -ヒト免疫不全ウイルス（HIV 1 / 2抗体陽性）または活動性結核感染の既知の陽性（病歴、身体検査およびX線所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核検査）
- -全身治療を必要とする活動性自己免疫疾患
- -治療を必要とする重度または制御不能な心臓病
- 活動性原発性免疫不全症の病歴
- 同種臓器移植の歴史
- -登録前30日以内に弱毒化生ワクチンを受け取った
- -治験薬または賦形剤に対する既知のアレルギーまたは過敏症。
- 妊娠中または授乳期の女性。
- -試験中およびデュルバルマブ単剤療法の最終投与後90日以内、またはデュルバルマブとトレメリムマブの併用療法の最終投与後180日以内に非常に効果的な避妊法を使用する意思がない、出産の可能性のある性的に活発な男性および女性
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
|
実験的：免疫療法、化学療法、放射線療法、手術
デュルバルマブ 1500 mg を 3 週間ごとに静脈内投与し、最初の 4 ～ 6 サイクル (化学療法中)。 トレメリムマブ 75mg を 3 週間ごとに静脈内投与し、最初の 4 ～ 6 サイクル (コホート 2 のみ) 4～6 サイクルの化学療法、カルボプラチン AUC5 を 3 週間ごと、さらにパクリタキセル 175 mg/m2 を 3 週間ごと。 化学療法サイクル 1 の第 1 週の後に開始し、デュルバルマブ治療の開始後 4 週間以内に完了する、2 週間にわたる最大 10 の治療分割における、すべてのオリゴ転移病変の定位放射線治療 (SBRT)。 3 か月での再ステージング;疾患の進行がない場合は、根治的な局所治療（原発腫瘍の外科的切除または原発腫瘍への最低線量 60 ～ 66Gy の放射線療法）に進みます。 デュルバルマブは、疾患が進行するまで、または治療開始から最大 1 年間、4 週間ごとに 1500 mg の静脈内投与を継続します。 |
カルボプラチンは、アルキル化剤として知られる医薬品のグループに属しています。
カルボプラチンは、最終的に破壊されるがん細胞の増殖を妨げます。
デュルバルマブは、PD-L1 の結合を阻害する免疫グロブリン G (IgG) 1 カッパ サブクラスのヒト モノクローナル抗体 (mAb) です。
デュルバルマブは、PD L1 に結合し、バランスを抗腫瘍応答にシフトすることにより、患者の抗腫瘍免疫応答を刺激することが期待されています。
他の名前：
太平洋イチイの木 Taxus brevifolia から抽出された抗腫瘍活性を持つ化合物。
パクリタキセルはチューブリンに結合して微小管の分解を阻害し、細胞分裂を阻害します。
この薬剤はまた、アポトーシス阻害タンパク質 Bcl-2 (B-cell Leukemia 2) に結合してその機能をブロックすることにより、アポトーシスを誘導します。
すべてのオリゴ転移病変のSBRT
シングル ステーションの非巨大腫瘍の患者に対する原発腫瘍の外科的切除。
他の腫瘍病期の原発腫瘍に対する従来型または中等度の低分割放射線療法、または医学的に手術不能の場合。
トレメリムマブは、CTLA-4 (CD152) に対する IgG 2 サブクラスのヒト mAb です。CTLA-4 は、主に活性化 T 細胞に発現し、その活性化を阻害するように作用する細胞表面受容体です。
トレメリムマブは、ヒト CTLA-4 と CD80 および CD86 との相互作用を完全に遮断し、ヒト T 細胞、末梢血単核細胞、および全血からのサイトカイン (インターロイキン-2 および IFN-γ) の放出を増加させます。
|
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
12 か月の無増悪生存期間
時間枠：登録日から 12 か月の治療終了までの評価。
|
1 年での PFS 率は、この試験の主要評価項目であり、登録後 1 年で PFS イベントのない患者の割合として定義されます。
率は、登録後1年間の追跡期間を完了した患者の総数に対するPFSイベントのない患者の割合として推定されます。
PFS は、進行が記録されていない場合は、登録日から進行または死亡が記録されるまでの時間として定義されます。
進行は、RECIST基準バージョン1.1に従って評価された、新しい転移性病変の発生、または切除または照射された転移または原発腫瘍の局所進行として定義されます
|
登録日から 12 か月の治療終了までの評価。
|
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
全生存
時間枠：入学日から何らかの原因による死亡までの期間。最長 30 か月間評価されます。
|
全生存期間 (OS) は、登録日から何らかの原因による死亡までの時間として定義されます。
OS（死亡が報告されていない患者）の打ち切りは、最後のフォローアップ日に行われます。
|
入学日から何らかの原因による死亡までの期間。最長 30 か月間評価されます。
|
|
疾患の進行パターン
時間枠：登録日から進行まで、登録から最大12か月まで評価されます。
|
最初の進行のサイトとして定義されます。
なし、局所的、遠隔的、または局所的かつ遠隔的の両方。
|
登録日から進行まで、登録から最大12か月まで評価されます。
|
|
導入療法に対する反応
時間枠：プロトコル治療の開始から 3 か月の再ステージまでの評価
|
RECIST 1.1 基準に従って、最良の全体的な反応 [完全反応 (CR) または部分反応 (PR)] として定義されます。
|
プロトコル治療の開始から 3 か月の再ステージまでの評価
|
|
無増悪生存期間
時間枠：入学日から最大12ヶ月間評価されます。
|
登録時に診断された少数転移を除く、新しい転移の発生日として定義されます。
|
入学日から最大12ヶ月間評価されます。
|
|
全体的な反応
時間枠：プロトコル治療の開始からフォローアップの終了まで、すべての時点で評価され、最大 30 か月間評価されます。
|
RECIST 1.1 基準に基づく最良の全体奏効 [完全奏効 (CR) または部分奏効 (PR)] として定義されます。
|
プロトコル治療の開始からフォローアップの終了まで、すべての時点で評価され、最大 30 か月間評価されます。
|
|
応答時間
時間枠：入学日から最大12ヶ月間評価されます。
|
RECIST 1.1基準に従って、客観的反応（CRまたはPR）が最初に記録された日から、何らかの原因による進行、再発、または死亡が最初に記録された日までの間隔として定義されます。
|
入学日から最大12ヶ月間評価されます。
|
|
症状別および全体的な生活の質: 肺がん症状スケール
時間枠：治験登録時、治療開始後 6 か月まで、および登録から 12 か月後に評価されます。
|
肺がん症状尺度、9 項目 1 ページのアンケートを使用して、合計スコア (9 項目すべての平均) の変化を評価します。
|
治験登録時、治療開始後 6 か月まで、および登録から 12 か月後に評価されます。
|
|
手術/放射線療法前後の毒性
時間枠：有害事象は、同意日から治療終了後90日まで収集されます。
|
安全性パラメーターは、CTCAE v5.0 によって等級付けされた有害事象に関して評価されます。これには、投与中断、プロトコル治療の中止、および死亡につながる事象が含まれます。深刻な、深刻な、選択された有害事象;死亡者（数;臨床的に重要な検査パラメータと異常、およびバイタル サイン。
|
有害事象は、同意日から治療終了後90日まで収集されます。
|
協力者と研究者
協力者
捜査官
- スタディチェア：Matthias Guckenberger, MD-PhD、University Hospital, Zürich
- スタディチェア：Isabelle Schmitt-Opitz, MD、University Hospital, Zürich
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Langer CJ, Gadgeel SM, Borghaei H, Papadimitrakopoulou VA, Patnaik A, Powell SF, Gentzler RD, Martins RG, Stevenson JP, Jalal SI, Panwalkar A, Yang JC, Gubens M, Sequist LV, Awad MM, Fiore J, Ge Y, Raftopoulos H, Gandhi L; KEYNOTE-021 investigators. Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study. Lancet Oncol. 2016 Nov;17(11):1497-1508. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30498-3. Epub 2016 Oct 10.
- Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csoszi T, Fulop A, Gottfried M, Peled N, Tafreshi A, Cuffe S, O'Brien M, Rao S, Hotta K, Leiby MA, Lubiniecki GM, Shentu Y, Rangwala R, Brahmer JR; KEYNOTE-024 Investigators. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1823-1833. doi: 10.1056/NEJMoa1606774. Epub 2016 Oct 8.
- Hellman S, Weichselbaum RR. Oligometastases. J Clin Oncol. 1995 Jan;13(1):8-10. doi: 10.1200/JCO.1995.13.1.8. No abstract available.
- Bernstein MB, Krishnan S, Hodge JW, Chang JY. Immunotherapy and stereotactic ablative radiotherapy (ISABR): a curative approach? Nat Rev Clin Oncol. 2016 Aug;13(8):516-24. doi: 10.1038/nrclinonc.2016.30. Epub 2016 Mar 8.
- Galluzzi L, Buque A, Kepp O, Zitvogel L, Kroemer G. Immunogenic cell death in cancer and infectious disease. Nat Rev Immunol. 2017 Feb;17(2):97-111. doi: 10.1038/nri.2016.107. Epub 2016 Oct 17.
- Rizvi NA, Hellmann MD, Brahmer JR, Juergens RA, Borghaei H, Gettinger S, Chow LQ, Gerber DE, Laurie SA, Goldman JW, Shepherd FA, Chen AC, Shen Y, Nathan FE, Harbison CT, Antonia S. Nivolumab in Combination With Platinum-Based Doublet Chemotherapy for First-Line Treatment of Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2016 Sep 1;34(25):2969-79. doi: 10.1200/JCO.2016.66.9861. Epub 2016 Jun 27.
- Twyman-Saint Victor C, Rech AJ, Maity A, Rengan R, Pauken KE, Stelekati E, Benci JL, Xu B, Dada H, Odorizzi PM, Herati RS, Mansfield KD, Patsch D, Amaravadi RK, Schuchter LM, Ishwaran H, Mick R, Pryma DA, Xu X, Feldman MD, Gangadhar TC, Hahn SM, Wherry EJ, Vonderheide RH, Minn AJ. Radiation and dual checkpoint blockade activate non-redundant immune mechanisms in cancer. Nature. 2015 Apr 16;520(7547):373-7. doi: 10.1038/nature14292. Epub 2015 Mar 9.
- Kang J, Demaria S, Formenti S. Current clinical trials testing the combination of immunotherapy with radiotherapy. J Immunother Cancer. 2016 Sep 20;4:51. doi: 10.1186/s40425-016-0156-7. eCollection 2016.
- Golden EB, Chhabra A, Chachoua A, Adams S, Donach M, Fenton-Kerimian M, Friedman K, Ponzo F, Babb JS, Goldberg J, Demaria S, Formenti SC. Local radiotherapy and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor to generate abscopal responses in patients with metastatic solid tumours: a proof-of-principle trial. Lancet Oncol. 2015 Jul;16(7):795-803. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00054-6. Epub 2015 Jun 18.
- Weichselbaum RR, Hellman S. Oligometastases revisited. Nat Rev Clin Oncol. 2011 Jun;8(6):378-82. doi: 10.1038/nrclinonc.2011.44. Epub 2011 Mar 22.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- ETOP 14-18
- 2018-003011-22 (EudraCT番号)
- ESR-17-13224 (その他の識別子：AstraZeneca)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。