Immuntherapie, Chemotherapie, Strahlentherapie und Chirurgie bei synchronem oligo-metastasiertem NSCLC (CHESS)

Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) ist nach wie vor weltweit die häufigste krebsbedingte Todesursache. Selbst mit Anpassung an das Alter ist NSCLC für fast 20 % der krebsbedingten Todesfälle verantwortlich. Die letzten Jahre haben enorme Fortschritte beim Verständnis der Krankheit, ihrer zugrunde liegenden Biologie und der Entwicklung wirksamer Therapien gebracht. Traditionell wird NSCLC mit Operation, platinbasierter Chemotherapie oder Strahlentherapie allein oder in Kombination behandelt, je nach Tumorstadium, Verträglichkeit der erwarteten Nebenwirkungen und Prognose. Derzeit werden verschiedene Strategien verfolgt, um die Patientenpopulation zu vergrößern, die von einer Immuntherapie profitieren könnte, und um das Outcome von Patienten mit NSCLC weiter zu verbessern.

Die klinische CHESS-Studie richtet sich an Patienten mit NSCLC, das sich auf eine kleine Anzahl anderer Körperteile ausgebreitet hat (oligo-metastasiert) und zuvor nicht behandelt wurde, oder nach chirurgischer Resektion einer einzelnen Metastase (Zentralnervensystem oder Nebenniere). Die Studie zielt darauf ab, das Risiko einer systemischen Progression zu reduzieren und dadurch das progressionsfreie Überleben zu verbessern. Die Teilnehmer erhalten eine Induktionsbehandlung, die aus einer Immuntherapie in Kombination mit einer platinbasierten Doppelchemotherapie und einer stereotaktischen Körperbestrahlung (SBRT) besteht, die an allen oligometastasierten Stellen verabreicht wird. Die früh begonnene und gleichzeitig mit der Immuntherapie begonnene SBRT zielt darauf ab, einen postulierten Immuneffekt zu verstärken und gleichzeitig die Makrometastasen effektiv zu kontrollieren.

Präklinische Daten haben eine starke immunverstärkende Wirkung der Strahlentherapie gezeigt, insbesondere wenn sie in kleinen Volumina, in hohen Einzelfraktionsdosen und über einen kurzen Zeitraum verabreicht wird. Daher wird derzeit die stereotaktische Körperbestrahlung (SBRT) als Partner für die systemische Immuntherapie intensiv untersucht. Frühere klinische Studien lieferten Proof-of-Principle-Daten für die synergistischen Effekte einer kombinierten Strahlen- und Immuntherapie. Chemotherapie und Hochdosis-Strahlentherapie sind bekannte Auslöser des immunogenen Zelltods und daher vielversprechende Partner für die Kombination mit einer Immuntherapie.

Die Untergruppe der Patienten mit „oligometastatischer“ Erkrankung wurde ursprünglich 1995 von Hellman und Weichselbaum beschrieben. In Übereinstimmung mit diesem Konzept beschreiben die aktuellen NCCN- und ESMO-Richtlinien, dass NSCLC-Patienten im Stadium IV mit Einzelmetastasen mit kurativer Absicht durch lokale Operation und/oder Strahlentherapie behandelt werden können. Die lokale Behandlung des oligo-metastasierten NSCLC wurde in der onkologischen Gemeinschaft schnell angenommen, und ein Grund dafür sind die Fortschritte in den Bereichen Chirurgie und Strahlentherapie, die beide weniger toxisch (minimalinvasive Chirurgie) und gleichzeitig weniger toxisch und wirksamer (Präzisionsstrahlentherapie) sind. , beziehungsweise. SBRT ermöglicht die Behandlung von kleinen peripheren Primärtumoren und Metastasen an praktisch allen anatomischen Stellen mit einem günstigen therapeutischen Verhältnis von lokalen Tumorkontrollraten von >90 % und niedrigen Toxizitätsraten. Gleichzeitig erreicht die minimal-invasive Chirurgie bei frühem und lokal fortgeschrittenem NSCLC heute eine hervorragende lokale Tumorkontrolle mit geringen Toxizitätsraten.

Patienten mit einer begrenzten Anzahl von Metastasen – oligometastatische Erkrankung – werden derzeit mit einer kombinierten radikalen lokalen Behandlung für alle aktiven Läsionen (lokoregionäre primäre und Metastasen) behandelt, und ihre Prognose ist besser im Vergleich zu Patienten, die eine systemische Behandlung nur für eine weit verbreitete metastatische Erkrankung erhalten. Die Mehrheit der Patienten entwickelt jedoch immer noch eine systemische Krankheitsprogression, was auf die dringende klinische Notwendigkeit einer effektiveren systemischen Behandlung zur Kontrolle der subklinischen Erkrankung hinweist.

Alle Teilnehmer der CHESS-Studie erhalten eine Induktionsbehandlung mit dem Immuntherapeutikum Durvalumab, eine Standard-Platin-Chemotherapie und eine Strahlentherapie der Lungenkrebsmetastasen (SBRT). Durvalumab ist ein menschlicher monoklonaler Antikörper, der sorgfältig entwickelt wurde, um an Immunzellen zu binden und deren Aktivität gegen Krebszellen zu stimulieren. Mittlerweile gibt es mehrere zugelassene Antikörper zur Behandlung von Krebs oder anderen Krankheiten. Die Standard-Platin-Chemotherapie umfasst die Behandlung mit Carboplatin und Paclitaxel.

Nach dreimonatiger Induktionsbehandlung wird der Status des Lungenkrebses erneut inszeniert. Wenn der primäre Lungenkrebs stabil ist oder sich nicht vergrößert hat, wird er nach Möglichkeit chirurgisch entfernt oder alternativ mit einer Strahlentherapie behandelt. Die Behandlung mit Durvalumab wird fortgesetzt, bis die Krankheit wieder auftritt oder für maximal ein Jahr ab Beginn der Induktionsbehandlung. Wenn der Lungenkrebs zum Zeitpunkt der dreimonatigen Neubewertung an Größe zugenommen hat, werden alle Studienbehandlungen beendet und der Studienarzt wird andere verfügbare Behandlungsoptionen besprechen.

Die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit der Kombination von Immuntherapie mit Standard-Platin-Chemotherapie und SBRT wird in der klinischen CHESS-Studie bewertet.

Ermutigt durch die positiven Ergebnisse der POSEIDON-Studie haben wir das CHESS-Protokoll geändert, um eine zweite Kohorte von zusätzlichen 47 Patienten aufzunehmen, die Tremelimumab zusätzlich zur Protokollbehandlung des ursprünglichen CHESS-Protokolls erhalten (z. B. Durvalumab, platinbasierte Doppel-Chemotherapie). und SRBT auf die oligo-metastasierten Läsionen, gefolgt von einer endgültigen lokalen Behandlung für Patienten, die zum Zeitpunkt des Restagings keine Progression hatten).

Ziele und Endpunkte, Patientenauswahl und statistische Annahmen bleiben dieselben wie für Kohorte 1 im ursprünglichen Protokoll.