Inmunoterapia, Quimioterapia, Radioterapia y Cirugía para NSCLC Oligo-metastásico Sincrónico (CHESS)

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) sigue siendo la principal causa de mortalidad relacionada con el cáncer en todo el mundo. Incluso con el ajuste por edad, el NSCLC es responsable de casi el 20 % de las muertes relacionadas con el cáncer. Los últimos años han traído un enorme progreso en la comprensión de la enfermedad, su biología subyacente y el desarrollo de terapias efectivas. Tradicionalmente, el NSCLC se ha tratado con cirugía, quimioterapia basada en platino o radioterapia sola o en combinación, según el estadio del tumor, la tolerabilidad de los efectos secundarios esperados y el pronóstico. Actualmente se están siguiendo varias estrategias para aumentar la población de pacientes que pueden beneficiarse de la inmunoterapia y mejorar aún más el resultado de los pacientes con NSCLC.

El ensayo clínico CHESS es para pacientes con NSCLC que ha progresado a un pequeño número de otras partes del cuerpo (oligo-metastásico) y no ha sido tratado previamente, o después de la resección quirúrgica de una sola metástasis (sistema nervioso central o suprarrenal). El ensayo tiene como objetivo reducir el riesgo de progresión sistémica y, por lo tanto, mejorar la supervivencia libre de progresión. Los participantes recibirán un tratamiento de inducción que consiste en inmunoterapia combinada con quimioterapia doble basada en platino y radioterapia corporal estereotáctica (SBRT) que se administrará en todas las ubicaciones oligometastásicas. La SBRT comenzó temprano y al mismo tiempo que la inmunoterapia tiene como objetivo mejorar un efecto inmunológico postulado y, al mismo tiempo, controlar eficazmente las macrometástasis.

Los datos preclínicos han demostrado un fuerte efecto inmunoestimulante de la radioterapia, especialmente cuando se administra en pequeños volúmenes, en dosis altas de fracción única y durante un corto período de tiempo. En consecuencia, la radioterapia corporal estereotáctica (SBRT) se está investigando intensamente en la actualidad como socia de la inmunoterapia sistémica. Los estudios clínicos anteriores generaron datos de prueba de principio para los efectos sinérgicos de la radioterapia y la inmunoterapia combinadas. La quimioterapia y la radioterapia en dosis altas son desencadenantes bien conocidos de la muerte celular inmunogénica y, por lo tanto, son socios muy prometedores para la combinación con la inmunoterapia.

El subgrupo de pacientes con enfermedad "oligometastásica" fue descrito originalmente por Hellman y Weichselbaum en 1995. De acuerdo con este concepto, las directrices actuales de NCCN y ESMO describen que los pacientes con NSCLC en estadio IV que presentan metástasis solitarias pueden tratarse con intención curativa mediante cirugía local y/o radioterapia. El tratamiento local para el CPNM oligometastásico se ha adoptado rápidamente en la comunidad oncológica y una de las razones es el progreso realizado en los campos de la cirugía y la radioterapia, ambos cada vez menos tóxicos (cirugía mínimamente invasiva) y, al mismo tiempo, menos tóxicos y más efectivos (radioterapia de precisión). , respectivamente. La SBRT permite el tratamiento de pequeños tumores primarios periféricos y metástasis en prácticamente todas las ubicaciones anatómicas con una proporción terapéutica favorable de tasas de control tumoral local >90 % y bajas tasas de toxicidad. Simultáneamente, la cirugía mínimamente invasiva para el NSCLC temprano y localmente avanzado hoy en día logra un excelente control local del tumor con bajas tasas de toxicidad.

Los pacientes con un número limitado de metástasis -enfermedad oligometastásica- son tratados actualmente con tratamiento local radical combinado para todas las lesiones activas (primarias locorregionales y metástasis) y su pronóstico es mejor en comparación con los pacientes que reciben tratamiento sistémico solo para la enfermedad metastásica generalizada. Sin embargo, la mayoría de los pacientes todavía desarrollan una progresión de la enfermedad sistémica, lo que indica la necesidad clínica urgente de un tratamiento sistémico más efectivo para controlar la enfermedad subclínica.

Todos los participantes del ensayo CHESS recibirán tratamiento de inducción con el fármaco de inmunoterapia durvalumab, quimioterapia con platino estándar y radioterapia de metástasis de cáncer de pulmón (SBRT). Durvalumab es un anticuerpo monoclonal humano diseñado cuidadosamente para adherirse a las células inmunitarias y estimular su actividad contra las células cancerosas. Ahora hay varios anticuerpos aprobados para el tratamiento del cáncer u otras enfermedades. La quimioterapia estándar con platino incluye tratamiento con carboplatino y paclitaxel.

Después de tres meses de tratamiento de inducción, se reestadificará el estado del cáncer de pulmón. Si el cáncer de pulmón primario es estable o no ha aumentado de tamaño, se extirpará quirúrgicamente si es posible o, como alternativa, se tratará con radioterapia. El tratamiento con durvalumab continuará hasta que la enfermedad recaiga o durante un máximo de un año desde el inicio del tratamiento de inducción. Si el cáncer de pulmón ha aumentado de tamaño en el momento de la nueva estadificación a los tres meses, se detendrá todo el tratamiento del ensayo y el médico del estudio analizará otras opciones de tratamiento disponibles.

La eficacia, seguridad y tolerabilidad de la combinación de inmunoterapia con quimioterapia estándar con platino y SBRT se evaluarán en el ensayo clínico CHESS.

Alentados por los resultados positivos del ensayo POSEIDON, modificamos el protocolo CHESS para incluir una segunda cohorte de 47 pacientes adicionales que recibirán tremelimumab, además del protocolo de tratamiento del protocolo CHESS original (p. ej., durvalumab, quimioterapia doble basada en platino , y SRBT a las lesiones oligometastásicas, seguido de tratamiento local definitivo para los pacientes que no han progresado en el momento de la reestadificación).

Los objetivos y puntos finales, la selección de pacientes y la suposición estadística siguen siendo los mismos que para la cohorte 1 en el protocolo original.