Immunoterapia, chemioterapia, radioterapia e chirurgia per NSCLC oligo-metastatico sincrono (CHESS)

Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) continua ad essere la principale causa di mortalità correlata al cancro in tutto il mondo. Anche con l'aggiustamento per l'età, il NSCLC è responsabile di quasi il 20% dei decessi correlati al cancro. Gli ultimi anni hanno portato enormi progressi nella comprensione della malattia, della sua biologia sottostante e nello sviluppo di terapie efficaci. Tradizionalmente, il NSCLC è stato trattato con chirurgia, chemioterapia a base di platino o radioterapia da sola o in combinazione, a seconda dello stadio del tumore, della tollerabilità degli effetti collaterali attesi e della prognosi. Attualmente si stanno perseguendo varie strategie per aumentare la popolazione di pazienti che possono trarre beneficio dall'immunoterapia e per migliorare ulteriormente l'esito dei pazienti con NSCLC.

La sperimentazione clinica CHESS è per pazienti con NSCLC che è progredito in un piccolo numero di altre parti del corpo (oligo-metastatico) e non è stato trattato in precedenza, o dopo resezione chirurgica di una singola metastasi (sistema nervoso centrale o surrenale). Lo studio mira a ridurre il rischio di progressione sistemica e quindi a migliorare la sopravvivenza libera da progressione. I partecipanti riceveranno un trattamento di induzione costituito da immunoterapia combinata con chemioterapia doppietta a base di platino e radioterapia corporea stereotassica (SBRT) che verrà somministrata a tutte le sedi oligo-metastatiche. La SBRT è iniziata precocemente e in concomitanza con l'immunoterapia mira a migliorare un postulato effetto immunitario e contemporaneamente controllare efficacemente le macro-metastasi.

I dati preclinici hanno mostrato un forte effetto di potenziamento immunitario della radioterapia, specialmente se erogata a piccoli volumi, in dosi elevate in singola frazione e per un breve periodo di tempo. Di conseguenza, la radioterapia corporea stereotassica (SBRT) è attualmente studiata intensamente come partner per l'immunoterapia sistemica. Precedenti studi clinici hanno generato dati di prova per gli effetti sinergici della radioterapia e dell'immunoterapia combinate. La chemioterapia e la radioterapia ad alte dosi sono ben noti fattori scatenanti della morte cellulare immunogenica e sono quindi partner molto promettenti per la combinazione con l'immunoterapia.

Il sottogruppo di pazienti con malattia "oligometastatica" è stato originariamente descritto da Hellman e Weichselbaum nel 1995. In linea con questo concetto, le attuali linee guida del NCCN e dell'ESMO descrivono che i pazienti con NSCLC in stadio IV che presentano metastasi solitarie possono essere trattati con intento curativo mediante chirurgia locale e/o radioterapia. Il trattamento locale del NSCLC oligo-metastatico è stato adottato rapidamente nella comunità oncologica e uno dei motivi è il progresso compiuto nel campo della chirurgia e della radioterapia, diventando entrambe meno tossiche (chirurgia mini-invasiva) e contemporaneamente meno tossiche e più efficaci (radioterapia di precisione) , rispettivamente. La SBRT consente il trattamento di piccole neoplasie periferiche e metastasi praticamente in tutte le sedi anatomiche con un rapporto terapeutico favorevole di tassi di controllo locale del tumore >90% e bassi tassi di tossicità. Allo stesso tempo, la chirurgia minimamente invasiva per NSCLC precoce e localmente avanzato raggiunge oggi un eccellente controllo locale del tumore con bassi tassi di tossicità.

I pazienti con un numero limitato di metastasi - malattia oligometastatica - sono attualmente trattati con trattamento locale radicale combinato per tutte le lesioni attive (primarie locoregionali e metastasi) e la loro prognosi è migliore rispetto ai pazienti che ricevono un trattamento sistemico solo per malattia metastatica diffusa. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti sviluppa ancora una progressione della malattia sistemica, indicando l'urgente necessità clinica di un trattamento sistemico più efficace per controllare la malattia subclinica.

Tutti i partecipanti allo studio CHESS riceveranno un trattamento di induzione con il farmaco immunoterapico durvalumab, la chemioterapia al platino standard e la radioterapia delle metastasi del cancro del polmone (SBRT). Durvalumab è un anticorpo monoclonale umano accuratamente progettato per legarsi alle cellule immunitarie e stimolare la loro attività contro le cellule tumorali. Ora ci sono diversi anticorpi approvati per il trattamento del cancro o di altre malattie. La chemioterapia standard a base di platino include il trattamento con carboplatino e paclitaxel.

Dopo tre mesi di trattamento di induzione lo stato del cancro del polmone verrà rivalutato. Se il carcinoma polmonare primario è stabile o non è aumentato di dimensioni, se possibile verrà rimosso chirurgicamente o, in alternativa, trattato con radioterapia. Il trattamento con durvalumab continuerà fino alla recidiva della malattia o per un massimo di un anno dall'inizio del trattamento di induzione. Se il tumore al polmone è aumentato di dimensioni al momento del ristaging di tre mesi, tutto il trattamento di prova verrà interrotto e il medico dello studio discuterà altre opzioni terapeutiche disponibili.

L'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità della combinazione di immunoterapia con platino-chemioterapia standard e SBRT saranno valutate nello studio clinico CHESS.

Incoraggiati dai risultati positivi dello studio POSEIDON, abbiamo modificato il protocollo CHESS per includere una seconda coorte di ulteriori 47 pazienti che riceveranno tremelimumab, in aggiunta al trattamento del protocollo CHESS originale (ad es. e SRBT alle lesioni oligo-metastatiche, seguito da trattamento locale definitivo per i pazienti che non sono progrediti al momento della ristadiazione).

Obiettivi ed endpoint, selezione dei pazienti e ipotesi statistiche rimangono gli stessi della coorte 1 nel protocollo originale.