Immunoterapia, chemioterapia, radioterapia i chirurgia synchronicznego skąpoprzerzutowego NSCLC (CHESS)

Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) nadal jest główną przyczyną śmiertelności związanej z rakiem na całym świecie. Nawet po uwzględnieniu wieku NSCLC odpowiada za prawie 20% zgonów związanych z rakiem. Ostatnie lata przyniosły ogromny postęp w zrozumieniu choroby, jej biologii leżącej u podstaw oraz w opracowaniu skutecznych terapii. Tradycyjnie NSCLC leczono chirurgicznie, chemioterapią opartą na związkach platyny lub radioterapią samodzielnie lub w połączeniu, w zależności od stopnia zaawansowania nowotworu, tolerancji oczekiwanych działań niepożądanych i rokowania. Obecnie realizowane są różne strategie mające na celu zwiększenie populacji pacjentów, którzy mogą odnieść korzyści z immunoterapii oraz dalszą poprawę wyników leczenia pacjentów z NSCLC.

Badanie kliniczne CHESS jest przeznaczone dla pacjentów z NSCLC, u którego wystąpiła progresja do niewielkiej liczby innych części ciała (nieligoprzerzuty) i nie był on wcześniej leczony lub po chirurgicznej resekcji pojedynczego przerzutu (ośrodkowy układ nerwowy lub nadnercza). Badanie ma na celu zmniejszenie ryzyka progresji ogólnoustrojowej, a tym samym poprawę przeżycia wolnego od progresji. Uczestnicy otrzymają leczenie indukcyjne składające się z immunoterapii połączonej z podwójną chemioterapią opartą na platynie oraz stereotaktyczną radioterapią ciała (SBRT), która zostanie podana na wszystkie skąpoprzerzutowe lokalizacje. SBRT rozpoczęta wcześnie i równolegle z immunoterapią ma na celu wzmocnienie postulowanego efektu immunologicznego przy jednoczesnej skutecznej kontroli makroprzerzutów.

Dane przedkliniczne wykazały silne działanie wzmacniające układ odpornościowy radioterapii, zwłaszcza gdy jest podawana w małych objętościach, w dużych dawkach jednofrakcyjnych i przez krótki okres czasu. W związku z tym stereotaktyczna radioterapia ciała (SBRT) jest obecnie intensywnie badana jako partner w immunoterapii ogólnoustrojowej. Wcześniejsze badania kliniczne wygenerowały dane potwierdzające zasadę działania synergistycznego skojarzonej radioterapii i immunoterapii. Chemioterapia i radioterapia wysokodawkowa są dobrze znanymi czynnikami wyzwalającymi immunogenną śmierć komórek i dlatego są wysoce obiecującymi partnerami w połączeniu z immunoterapią.

Podgrupa pacjentów z chorobą „skąpoprzerzutową” została po raz pierwszy opisana przez Hellmana i Weichselbauma w 1995 roku. Zgodnie z tą koncepcją, aktualne wytyczne NCCN i ESMO opisują, że pacjentów z NSCLC w stadium IV, u których występują pojedyncze przerzuty, można leczyć z zamiarem wyleczenia, stosując miejscową chirurgię i/lub radioterapię. Miejscowe leczenie skąpoprzerzutowego NSCLC zostało szybko przyjęte w środowisku onkologicznym, a jednym z powodów jest postęp dokonany w dziedzinie chirurgii i radioterapii, które stają się mniej toksyczne (chirurgia małoinwazyjna), a jednocześnie mniej toksyczne i bardziej skuteczne (radioterapia precyzyjna). odpowiednio. SBRT umożliwia leczenie małych obwodowych ognisk pierwotnych i przerzutów w praktycznie wszystkich lokalizacjach anatomicznych z korzystnym współczynnikiem terapeutycznym wynoszącym >90% miejscowej kontroli guza i niskim odsetkiem toksyczności. Jednocześnie minimalnie inwazyjna chirurgia wczesnego i miejscowo zaawansowanego NSCLC zapewnia obecnie doskonałą miejscową kontrolę guza przy niskim wskaźniku toksyczności.

Pacjenci z ograniczoną liczbą przerzutów – chorobą skąpoprzerzutową – są obecnie leczeni skojarzonym radykalnym leczeniem miejscowym wszystkich czynnych zmian (lokoregionalnych pierwotnych i przerzutów), a ich rokowanie jest lepsze w porównaniu z chorymi leczonymi systemowo tylko z powodu rozległej choroby przerzutowej. Jednak u większości pacjentów nadal rozwija się ogólnoustrojowa progresja choroby, co wskazuje na pilną kliniczną potrzebę skuteczniejszego leczenia systemowego w celu kontrolowania subklinicznej choroby.

Wszyscy uczestnicy badania CHESS otrzymają leczenie indukcyjne lekiem immunoterapeutycznym durwalumab, standardową chemioterapię platyną i radioterapię przerzutów raka płuc (SBRT). Durwalumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, starannie opracowanym w celu przyłączania się do komórek układu odpornościowego w celu stymulowania ich aktywności przeciwko komórkom nowotworowym. Obecnie istnieje kilka zatwierdzonych przeciwciał do leczenia raka lub innych chorób. Standardowa chemioterapia platyną obejmuje leczenie karboplatyną i paklitakselem.

Po trzech miesiącach leczenia indukcyjnego stan raka płuca zostanie przywrócony. Jeśli pierwotny rak płuc jest stabilny lub nie powiększył się, zostanie w miarę możliwości usunięty chirurgicznie lub alternatywnie poddany radioterapii. Leczenie durwalumabem będzie kontynuowane do czasu nawrotu choroby lub maksymalnie przez rok od rozpoczęcia leczenia indukcyjnego. Jeśli rak płuc powiększy się w czasie trzymiesięcznego ponownego leczenia, całe leczenie próbne zostanie przerwane, a lekarz prowadzący badanie omówi inne dostępne opcje leczenia.

Skuteczność, bezpieczeństwo i tolerancja łączenia immunoterapii ze standardową chemioterapią platyną i SBRT zostaną ocenione w badaniu klinicznym CHESS.

Zachęceni pozytywnymi wynikami badania POSEIDON zmieniliśmy protokół CHESS, aby uwzględnić drugą kohortę dodatkowych 47 pacjentów, którzy otrzymają tremelimumab, oprócz leczenia zgodnego z pierwotnym protokołem CHESS (np. i SRBT w przypadku zmian skąpoprzerzutowych, a następnie definitywne leczenie miejscowe u pacjentów, u których nie doszło do progresji w czasie ponownego oceniania).

Cele i punkty końcowe, wybór pacjentów i założenia statystyczne pozostają takie same jak dla kohorty 1 w oryginalnym protokole.