Imunoterapia, Quimioterapia, Radioterapia e Cirurgia para NSCLC oligometastático síncrono (CHESS)

O câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) continua a ser a principal causa de mortalidade relacionada ao câncer em todo o mundo. Mesmo com ajuste para idade, o CPCNP é responsável por quase 20% das mortes relacionadas ao câncer. Os últimos anos trouxeram um tremendo progresso na compreensão da doença, sua biologia subjacente e no desenvolvimento de terapias eficazes. Tradicionalmente, o NSCLC tem sido tratado com cirurgia, quimioterapia à base de platina ou radioterapia isoladamente ou em combinação, dependendo do estágio do tumor, tolerabilidade dos efeitos colaterais esperados e prognóstico. Várias estratégias estão sendo adotadas atualmente para aumentar a população de pacientes que podem se beneficiar da imunoterapia e melhorar ainda mais o resultado dos pacientes com NSCLC.

O ensaio clínico CHESS é para pacientes com NSCLC que progrediu para um pequeno número de outras partes do corpo (oligo-metastático) e não foi tratado anteriormente, ou após a ressecção cirúrgica de uma única metástase (sistema nervoso central ou adrenal). O estudo visa reduzir o risco de progressão sistêmica e, assim, melhorar a sobrevida livre de progressão. Os participantes receberão tratamento de indução que consiste em imunoterapia combinada com quimioterapia dupla à base de platina e radioterapia estereotáxica corporal (SBRT) que será administrada a todos os locais oligo-metastáticos. O SBRT iniciado precocemente e concomitantemente com a imunoterapia visa aumentar um efeito imunológico postulado e simultaneamente controlar efetivamente as macrometástases.

Os dados pré-clínicos mostraram um forte efeito de reforço imunológico da radioterapia, especialmente quando administrado em pequenos volumes, em altas doses de fração única e durante um curto período de tempo. Consequentemente, a radioterapia estereotáxica corporal (SBRT) está sendo intensamente investigada como parceira da imunoterapia sistêmica. Estudos clínicos anteriores geraram dados de prova de princípio para os efeitos sinérgicos da radioterapia e imunoterapia combinadas. Quimioterapia e radioterapia de alta dose são gatilhos bem conhecidos de morte celular imunogênica e, portanto, parceiros altamente promissores para combinação com imunoterapia.

O subgrupo de pacientes com doença "oligometastática" foi originalmente descrito por Hellman e Weichselbaum em 1995. De acordo com esse conceito, as diretrizes atuais da NCCN e da ESMO descrevem que os pacientes com NSCLC em estágio IV apresentando metástases solitárias podem ser tratados com intenção curativa usando cirurgia local e/ou radioterapia. O tratamento local para CPNPC oligometastático tem sido adotado rapidamente na comunidade oncológica e um dos motivos é o progresso feito nas áreas de cirurgia e radioterapia, ambas se tornando menos tóxicas (cirurgia minimamente invasiva) e simultaneamente menos tóxicas e mais eficazes (radioterapia de precisão) , respectivamente. A SBRT permite o tratamento de pequenas primárias periféricas e metástases em praticamente todas as localizações anatômicas com uma proporção terapêutica favorável de taxas de controle tumoral local > 90% e baixas taxas de toxicidade. Simultaneamente, a cirurgia minimamente invasiva para NSCLC inicial e localmente avançado atinge hoje um excelente controle local do tumor com baixas taxas de toxicidade.

Pacientes com número limitado de metástases - doença oligometastática - são atualmente tratados com tratamento local radical combinado para todas as lesões ativas (primárias loco-regionais e metástases) e seu prognóstico é melhor em comparação com pacientes que recebem tratamento sistêmico apenas para doença metastática disseminada. No entanto, a maioria dos pacientes ainda desenvolve progressão da doença sistêmica, indicando a necessidade clínica urgente de um tratamento sistêmico mais eficaz para controlar a doença subclínica.

Todos os participantes do estudo CHESS receberão tratamento de indução com o medicamento imunoterápico durvalumabe, quimioterapia padrão com platina e radioterapia das metástases de câncer de pulmão (SBRT). Durvalumab é um anticorpo monoclonal humano cuidadosamente projetado para se ligar a células imunes para estimular sua atividade contra células cancerígenas. Existem agora vários anticorpos aprovados para o tratamento de câncer ou outras doenças. A quimioterapia padrão com platina inclui tratamento com carboplatina e paclitaxel.

Após três meses de tratamento de indução, o estado do câncer de pulmão será reestadiado. Se o câncer de pulmão primário estiver estável ou não tiver aumentado de tamanho, ele será removido cirurgicamente, se possível, ou, alternativamente, tratado com radioterapia. O tratamento com durvalumabe continuará até a recidiva da doença ou por no máximo um ano a partir do início do tratamento de indução. Se o câncer de pulmão tiver aumentado de tamanho no momento do reestadiamento de três meses, todo o tratamento experimental será interrompido e o médico do estudo discutirá outras opções de tratamento disponíveis.

A eficácia, segurança e tolerabilidade da combinação de imunoterapia com quimioterapia padrão de platina e SBRT serão avaliadas no ensaio clínico CHESS.

Encorajados pelos resultados positivos do estudo POSEIDON, alteramos o protocolo CHESS para incluir uma segunda coorte de 47 pacientes adicionais que receberão tremelimumabe, além do protocolo de tratamento do protocolo CHESS original (por exemplo, durvalumabe, quimioterapia dupla à base de platina , e SRBT para as lesões oligometastáticas, seguido de tratamento local definitivo para pacientes que não progrediram no momento do reestadiamento).

Objetivos e endpoints, seleção de pacientes e suposição estatística permanecem os mesmos da coorte 1 no protocolo original.