>VGPR/MRD陽性の多発性骨髄腫（MM）患者におけるダラツムマブの研究 (DART4MM)

臨床試験におけるダラツムマブと研究の根拠 ダラツムマブは、CD 38 抗原に対する免疫グロブリン G1 カッパ (IgG1κ) ヒト mAb であり、組換え DNA 技術を使用して哺乳動物細胞株 (CHO) で産生されます。 (調査パンフレット、IB を参照) ダラツムマブは、再発および難治性の患者における単剤として探索されています (GEN501、NCT00574288. 用量拡大段階では、30 人の患者に 8 mg/kg を投与し、42 人の患者に 16 mg/kg を週 1 回 (8 回投与)、月 2 回 (8 回投与)、その後毎月 24 か月まで投与しました。 患者は中央値で 4 ～ 5 ラインの治療を受けており、患者の 54% がボルテゾミブに不応、72% がレナリドミドに不応でした。 低グレードの注入関連反応は、最初は最大 75% の患者で観察されましたが、大量の注入量での送達によってかなり軽減されました。 16 mg/kg の用量を投与された患者の 35% が反応し、15% が完全または非常に良好な部分反応を示しました。 これらの有望な結果は、多施設共同第 2 相試験 SIRIUS (NCT01985126) で確認されました。 この研究では、重度の前治療を受けた 106 人の骨髄腫患者がダラツムマブ単剤療法 (16 mg/kg) を受けました。 患者は中央値で5回の治療を受けており、その大部分はボルテゾミブ、レナリドマイド、ポマリドマイドに抵抗性でした。 患者の 29.2% が部分奏効を達成し、奏効期間の中央値は 7.4 か月でした。

16 mg/kg の用量でダラツムマブ単剤療法を受けた GEN 501 試験と SIRIUS 試験の患者 (n=148) のプール分析では、全体の奏功率が 31.1%、PFS と OS の中央値が 4 と 20 であることが示されました。月、それぞれ。 安定した疾患または最小限の反応のみを達成した患者は、18.5 か月という有望な全生存期間の中央値に達しました。これは、この非常に進行した骨髄腫患者集団では予想外です。 反応の質は、腫瘍性形質細胞による CD38 の発現強度と相関していました。 ダラツムマブは、2015 年に FDA から、少なくとも 3 回以上の治療を受けた多発性骨髄腫患者の治療薬として迅速承認されました。 ダラツムマブは、レナリドミド、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、ポマリドマイドなど、他の多くの薬剤との併用についても研究されています。 第 3 相無作為化試験である CASTOR は最近、498 人の再発骨髄腫患者 (NCT02136134) において、ボルテゾミブ/デキサメタゾンにダラツムマブを追加することの強力な利点を確認しました。 トリプレットの組み合わせは、PR の 82.9% 以上および CR の 19.2% 以上を含む、有意に優れた応答率と関連していました。 1 年無増悪生存率は、ダラツムマブ群で 60.7% であったのに対し、対照群では 26.9% でした。 この試験の最新の結果により、ダラツムマブ群の患者、特に最初の再発の患者に対するこの強力な PFS の利点が確認されました (12 か月の PFS : 77.3% 対 24.7%、p<10-4)。 ダラツムマブは、細胞遺伝学的に高リスクの患者の PFS 中央値も明らかに改善しました。 この再発設定では、POLLUX 試験でも、反応率と PFS の両方に関して、レナリドミドとデキサメタゾンにダラツムマブを追加することの強力な利点が実証されました (NCT02076009)。 この試験では、ダラツムマブ群の患者は全体で 93% の奏効率 (43% の CR を含む) に達し、進行のリスクが 63% 減少しました。 この試験の最新の結果により、レナリドマイド未治療の患者や細胞遺伝学的に高リスクの患者においてさえ、この有意な PFS の優位性が確認されました。 CASTOR 試験および POLLUX 試験に含まれる患者の NGS 分析によって評価された最小残存疾患 (MRD) は、MRD 陰性の患者の前例のない率を明らかにしました。 実際、患者の 32% (対 9%) および 18% (対 4%) が、POLLUX および CASTOR のダラツムマブ (対対照) 群でそれぞれ 10-4 MRD 陰性に達しました。 特に、MRD 陰性率 (10-5) は、CASTOR 試験でダラツムマブ単剤療法を受けている患者で 6 か月後も継続的に増加しています。 (36) ダラツムマブの追加は、未治療の骨髄腫患者を対象に現在評価されている。 第 3 相ランダム化試験 Cassiopeia は現在、寛解導入における VTD と組み合わせたダラツムマブの役割、および高用量療法後の維持としてのその役割を評価しています (NCT02541383)。 移植に適格でない患者において、第 3 相無作為化試験 MAIA は、レナリドミド-デキサメタゾンへのダラツムマブの追加を評価しています (NCT02252172)。 ALCYONE 試験 (Dara-VMP 対 VMP) では、移植に不適格な患者における MRD 陰性 (10-5) は、ダラツムマブ単剤療法による 10 サイクル後に継続的に増加しました (37)。 ダラツムマブの潜在的な利点は、第 3 相無作為化 CENTAURUS (NCT02316106) において、高リスクのくすぶり型骨髄腫患者でも最近評価されました。 ダラツムマブの単剤療法は、反応を高め、特に PFS および OS と相関する MRD 陰性を高めることができます。 治験責任医師の知る限り、効果が不十分な多発性骨髄腫患者（特に>VGPR/MRD+）におけるダラツムマブの使用はまだ調査されていません。 より良い反応を達成することは、患者の転帰と生存を改善することができます。

データ収集 患者に関連するすべてのデータは仮名化された方法で記録されます。 各患者は、研究への募集時に割り当てられた被験者番号によって明確に識別されます。 治験責任医師は、被験者の氏名と住所を含む患者識別ログを保持する必要があり、最終的には、病院の記録番号、かかりつけの医師などの追加の関連個人データを記録する必要があります。 さらに、研究に参加するためにスクリーニングされたが、何らかの理由 (インフォームドコンセントが与えられていない、選択基準を満たしていないなど) で募集できなかった患者は、「患者拒否ログ」に記録されます。 研究の実施中に取得されたすべてのデータは、研究者または研究者によって承認された別の人 (共同研究者) によって、適切な症例記録フォーム (CRF) に入力されます。 CRF は研究事務局によって提供され、研究モニターによって研究者に説明されます。

サンプルサイズの計算 この試験の主な目的は、実験レジメンが MM 微小残存病変の治療において有望な活性プロファイルを示すかどうかを評価することです。 主要エンドポイントは応答率です。 自家移植後に CR および MRD 陰性を達成した多発性骨髄腫患者は、それぞれ全体の約 60% および 20% です。 VMP (ベルケード、メルファラン プレドニゾン) 後に MRD 陰性状態に達した MM 患者は不明です。 VMP 後の CR 達成率は 30% であるため、MRD 陰性はおそらく患者の 5% 未満です。 統計分析は、治療を受けた患者の 20% から少なくとも 50% への MRD 陰性の増加を示す検出力を仮定して、50 人の患者で提供されます。 要約すると、試験デザインは次の仮定に基づいています: 実際の応答率がわずか 20% 以下である場合、実験的治療の効果は不十分であると評価されます。 一方、真の ORR が 50% 以上に達した場合、そのレジメンはさらなる開発 (第 III 相試験など) の有望な候補であると見なされます。 負の MRD を与えるダラツムマブの有効性を示すこと。記述統計のみが実行されます。 AE の記録 すべての有害事象および特別な報告状況は、重篤か重篤かを問わず、署名と日付が記入された ICF が取得された時点から、被験者の最後の研究関連手順が完了するまで報告されます。安全性のフォローアップのための連絡先。 治験薬の最終投与後 30 日以内に治験責任医師に自発的に報告されたものを含む重篤な有害事象は、重篤な有害事象フォームを使用して報告する必要があります。 治験依頼者は、治験実施計画書に指定された期間を超えて治験責任医師から自発的に報告された安全性情報を評価します。